脂蛋白(a)与2型糖尿病大血管病变的相关性

许华英,伊拉代姆·祖冬,金燕,王煜芳,金一,张莉,沈东华,马钧(.南京医科大学附属苏州市立医院本部检验科,江苏苏州500;.盐城市第一人民医院检验科,江苏盐城4000)

脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]是一种循环脂蛋白,由肝源性载脂蛋白(a)[apo(a)]与低密度脂蛋白(LDL)样颗粒以二硫键共价结合而成[1]。研究显示,Lp(a)是独立于LDL以外的动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,AsCVD)风险因素[2-3],AsCVD好发于大中动脉,是2型糖尿病(T2DM)的常见并发症,70%～80%的T2DM患者可并发血管病变,主要累及心、脑、下肢等外周血管,是T2DM致死致残的主要病因。研究发现,C反应蛋白(CRP)可能调节Lp(a)相关的心血管疾病(CVD)风险[4],尚不清楚Lp(a)升高相关的AsCVD风险是否会因炎症的存在而改变。本研究旨在探讨血清Lp(a)与T2DM血管病变的关系,以及CRP升高的亚临床AsCVD中Lp(a)水平变化,为糖尿病心血管并发症尤其是血管病变的有效防治、疗效监测、预后评估提供思路和方法。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择苏州市立医院本部2022年内分泌科住院T2DM患者135例,符合2015年美国糖尿病协会(ADA)发布的诊断及分型标准[5],排除成人迟发性自身免疫性糖尿病,T2DM急性并发症、各种感染、严重肝肾功能损害以及近期手术者,其中男73例、女62例,年龄35～82岁,平均57岁,糖尿病病程1～14年,平均6.8年。根据有无合并血管病变将T2DM患者分为合并大血管病变组78例(有以下情况之一者可认为存在大血管病变)[6-7]:有心绞痛或心肌梗死的病史,可经心脏彩超、冠状动脉造影或CT检查明确诊断;颈动脉超声提示动脉斑块形成或内膜增厚;有间歇性跛行等临床表现,彩超显示动脉粥样硬化斑块形成或动脉不规则狭窄;有脑血管意外病史,经脑CT或MRI检查示存在缺血或出血改变。将T2DM未合并血管病变组患者57例采用中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测(Prediction for AsCVD Risk in China,China-PAR,http://www.cvdrisk.com.cn)[8]评估10年心血管疾病(CVD)的发病风险,根据总分得出10年CVD的患病风险分为低风险组20例(10年患病风险<5%)和中高风险组37例(10年患病风险≥5%)。将135例T2DM患者按照美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)《心血管疾病一级预防指南》AsCVD风险增强因素CRP≥2 mg/L分组,CRP低值组(CRP<2 mg/L)64例和CRP高值组(CRP≥2 mg/L)71例。所有研究对象两周内均未使用他汀类调脂药物治疗。同期选择性别、年龄相匹配的体检健康者52例作为健康人对照组,其中男性28例、女性24例,年龄33～74岁,平均59岁。

1.2指标检测 测量研究对象身高、体重、血压,计算体质指数(BMI)。空腹10 h采集清晨静脉血,分离血清,-80 ℃低温保存。检测Lp(a)(日本SHIMA试剂)。检测C反应蛋白(CRP)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)(日本禾光试剂)。检测空腹胰岛素(FINS,ROCHE COBAS e601及其配套试剂)、计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。检测同型半胱氨酸(Hcy,苏州博源试剂),检测载脂蛋白A1(apoA1)、载脂蛋白B(apoB)(安徽伊普诺康试剂)。日本HLC-723 G8糖化血红蛋白分析仪及配套HbAlc试剂检测糖化血红蛋白(HbA1c)等。

2 结果

2.1各组临床基本资料比较 见表1、2、3。T2DM各组血清Lp(a)均高于健康人对照组(P均<0.01),CRP与健康人对照组比较差异均有统计学意义(P均<0.05);合并大血管病变组Lp(a)及CRP高于未合并大血管病变组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。T2DM各组BMI、收缩压、吸烟比例、血糖、血脂相关指标以及UA和Hcy均高于健康人对照组(P均<0.05);其中合并大血管病变组病程、收缩压、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、apoB、Hcy均高于未合并大血管病变组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。合并大血管病变组BMI、FBG、HDL-C、apoA1、UA与未合并大血管病变组差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表1 各组病程、BMI、收缩压、吸烟情况及血糖相关指标结果

表2 各组血脂水平

表3 各组血清CRP、UA、Hcy水平

2.2CRP低值组、高值组T2DM患者临床资料比较 将135例T2DM患者按照血清CRP≥2 mg/L分成2组:CRP<2 mg/L(CRP低值组,n=64例)和CRP≥2 mg/L(CRP高值组,n=71例)。高值组的Lp(a)、年龄、BMI、病程、收缩压、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C、apoB、UA、Hcy均高于低值组,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05),见表4、5。

表4 各组病程、BMI、收缩压及血糖相关指标比较

表5 各组血脂、UA、Hcy水平比较

2.3Lp(a)与其他指标的相关性 Pearson相关分析结果显示,血清Lp(a)与CRP、Hcy、TG、UA、BMI、收缩压、FINS、HOMA-IR、LDL-C、apoB呈正相关(r值分别为0.65、0.57、0.60、0.71、0.38、0.49、0.36、0.30、0.39、0.38,P均<0.05)。

2.4T2DM未合并大血管病变组China-PAR评分低风险组和中高风险组相关实验室资料比较 中高风险组Lp(a)、CRP、HbA1c、LDL-C、Hcy与低风险组差异均有统计学意义(P均<0.05),见表6。

表6 China-PAR评分低风险组和中高风险组相关实验室资料比较

3 讨论

随着人口老龄化、营养过剩、生活方式改变、运动不足等各方面因素的影响,T2DM已经成为全球范围内日益严重的健康问题。T2DM是一种β细胞功能紊乱,胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗并存的慢性代谢性疾病。随着病情进展,T2DM患者易出现大血管病变[如动脉粥样硬化(As)、高脂血症、冠心病等]和微血管病变(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足和糖尿病末梢神经病变等)[9]。而As导致的CVD早已成为死亡原因的第一位,严重危害人类的健康和生命,尽早发现As的相关危险因素并进行早期预防是防治的核心。Lp(a)是一种循环脂蛋白,由apo(a)与LDL的载脂蛋白B-100共价结合而成[10],Lp(a)水平升高患者罹患冠状动脉疾病、心脏疾病、中风和外周动脉疾病的风险更大[11]。研究血清Lp(a)水平与糖尿病并发症尤其是与大血管病变的相关性,对疾病的早期防治、病情监测、疗效评估具有重大意义[12-13]。

在本次研究中,T2DM合并大血管病变组与未合并组Lp(a)水平比较差异有统计学意义(P<0.05),T2DM各组与健康人对照组比较血清Lp(a)水平差异均有统计学意义(P<0.01)。武文峰等[3]、Wilson等[13]的研究中也发现血清Lp(a)水平与大血管病变呈正相关。Lp(a)可能的致病机制目前尚未完全阐明,从生物学结构理解,Lp(a)可能具有比LDL-C更强的致AsCVD特性。由于apo(a)具有与纤溶酶原相似的结构,Lp(a)可能在早期创伤修复中发挥作用,当组织受损时,细胞外基质暴露在血液中,Lp(a)在伤口处刺激炎症细胞(如单核细胞、巨噬细胞)向血管破损处流动,降低纤溶蛋白溶解系统活性,从而促进血栓形成[14]。因此,与LDL-C相比,Lp(a)同时还可通过促血栓形成和促炎作用加剧AsCVD的发生与发展[15-16]。

在临床资料的比较中,T2DM合并大血管病变组CRP、病程、收缩压、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、apoB、Hcy均高于未合并大血管病变组,差异有统计学意义(P<0.05),T2DM各组CRP、BMI、收缩压、吸烟比例、血糖、血脂相关指标以及UA和Hcy均高于健康人对照组(P<0.01,P<0.05);提示脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗(IR)存在着关系,病程、血压及胰岛素抵抗在大血管病变的进程中起着相当大的作用,T2DM合并大血管病变的特征性病理过程为脂质代谢异常、血管内皮细胞受到损伤、炎性细胞发生浸润、最后斑块破裂,血栓形成,这是心脑血管疾病发生的重要病理基础[17-18],而T2DM患者往往都会出现超重或肥胖,加重脂质代谢紊乱及IR,增加血管病变的风险。

炎症是另一个新兴治疗靶点,CRP和Lp(a)水平均升高的个体可能需要更密切的监测和更积极的AsCVD风险管理策略[19]。Zhang等[4]研究发现炎症存在的情况下,Lp(a)升高与AsCVD风险相关。2019年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)发布了新一版《心血管疾病一级预防指南》[20],指南将CRP≥2 mg/L和Lp(a)>50 mg/dL作为AsCVD风险增强因素。此次实验也按CRP浓度2 mg/L为分组依据,分为CRP<2 mg/L(CRP低值组)和CRP≥2 mg/L(CRP高值组),高值组的Lp(a)水平高于低值组(P<0.01),中位数达到了54.0 mg/dL,说明CRP高值组存在亚临床炎症病变,Lp(a)水平升高增加了大血管病变的风险程度。在其他资料的比较中,高值组年龄、BMI、病程、收缩压、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C、apoB、UA、Hcy均高于低值组,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05),这些致As的传统指标均参与了亚临床炎症病变,提示CRP升高的T2DM患者可能需要更密切监测和积极治疗[21]。

分析Lp(a)与其他指标的相关性发现,Lp(a)与CRP、Hcy、TG、UA呈正相关(r=0.65、0.57、0.60、0.71,P<0.05);与BMI、SBP、FINS、HOMA-IR、LDL-C、apoB也存在正相关(r=0.38、0.49、0.36、0.30、0.39、0.38,P<0.05)。通过以上的分析可以推测Lp(a)与CRP、Hcy、TG、UA、BMI、SBP、FINS、HOMA-IR、LDL-C、apoB等相关指标在T2DM大血管病变的发生、发展过程中联系密切。

China-PAR评估通过对男女分别进行年龄、居住地域、腰围、TC、HDL-C、血压、服用降压药、糖尿病患病情况、心血管家族史以及吸烟进行评分,最终得出10年患心血管疾病的风险。此次实验将57例T2DM未合并大血管病变组患者分成两组,低风险组20例和中高风险组37例,探讨相关指标在心血管疾病发病过程中贡献的大小。通过分析,Lp(a)、CRP、LDL、Hcy在低风险组和中高风险组中均存在明显差异(P<0.01),HbA1c在两组比较中P<0.05。由此可见,Lp(a)及CRP水平较高时,T2DM患者具有更高的心血管风险。

通过本次课题的研究,发现T2DM患者血清Lp(a)水平与T2DM大血管病变存在相关性,Lp(a)水平的升高与各项血糖、血脂相关指标的升高同样预示罹患大血管病变风险加重,并与多项指标如CRP、Hcy、TG、UA等在致血管病变形成的过程中起着协同作用。在未合并大血管病变的T2DM人群中通过China-PAR评估可发现AsCVD高危人群,并且CRP水平≥2 mg/L人群Lp(a)的检测更具参考价值。