神经精神性狼疮患者静息态脑功能网络改变

李一凡,孙中茹,王 宁,夏建国*,高俊逸,张 继,田为中

(1.南通大学医学院,江苏 南通 226001;2.泰州市人民医院影像科,江苏 泰州 225300)

神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)指与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)相关的一系列神经和精神症状。目前临床主要根据美国风湿病协会(American College of Rheumatology, ACR)标准[1]诊断NPSLE,但特异性有限[2]。基于种子点的功能连接(functional connectivity, FC)可直观显示种子点脑区与全脑其他脑区的FC情况,但选取种子点具有主观性。度中心性(degree centrality, DC)可逐体素分析大脑网络中各节点的重要性[3],已用于SLE及非神经精神性狼疮相关研究[4-5]。本研究基于DC和FC分析观察NPSLE患者脑功能连接改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2020年6月—2022年10月于泰州市人民医院就诊的23例NPSLE患者(NPSLE组),年龄18～60岁,右利手,符合ACR NPSLE诊断标准,并能配合完成临床相关量表评估及MR检查。排除标准:①发病前精神/神经疾病史;②脑肿瘤、颅内动脉瘤、脑萎缩等颅内异常;③合并其他结缔组织疾病;④MR检查禁忌证或MRI质量差。以同期28名年龄、性别与NPSLE组相匹配的健康志愿者作为对照组。对全部受试者完善简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)评估,MMSE<27或MoCA<26提示存在认知障碍。对NPSLE组行运动和认知功能疲劳量表(fatigue scale for motor and cognitive functions, FSMC)(包括FSMC-M及FSMC-C)和医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS)(包括HADS-A及HADS-D)评估:以FSMC-M≥22分且<27分为轻度、≥27分且<32分为中度、≥32分为重度运动疲劳;FSMC-C≥22分且<28分为轻度、≥28分且<34分为中度、≥34分为重度认知疲劳;HADS-A>8提示焦虑状态,HADS-D>8提示抑郁状态。记录NSPLE患者MR检查前后5天内C3、C4、IgA、IgM及IgG等生化指标。本研究经院伦理委员会批准(KY 2022-188-01)。检查前受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 嘱受试者检查期间保持清醒、平静、闭眼,头部固定。采用Siemens Skyra 3.0T MR扫描仪和8通道头部线圈,采集头部常规T1WI、T2WI、T2液体衰减反转恢复序列图像、高分辨率3D-T1WI及静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)。参数:3D-T1WI,采用T1-MPRAGE序列,TR 2 300 ms,TE 2.98 ms,FA 9°,层数176,层厚1 mm,FOV 256 mm×256 mm,体素1 mm×1 mm×1 mm;rs-fMRI,采用回波平面成像序列,TR 2 160 ms,TE 30 ms,FA 90°,层数40,层厚3.0 mm,FOV 256 mm×256 mm,体素4 mm×4 mm×3 mm,240个采集时间点,扫描时间8 min 38 s。

1.3 分析图像 于Matlab R2013b平台以Restplus-V1.25软件对图像进行预处理:①格式转换;②去除前10个时间点图像;③通过时间层、头动校正剔除头动平移距离>2 mm或任意角度旋转>2°的图像;④采用DARTEL配准法空间标准化至蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板,并重采样至体素为3 mm×3 mm×3 mm;⑤采用半高全宽6 mm平滑核进行空间平滑;⑥去线性趋势;⑦回归协变量,包括24个头动参数、白质信号和脑脊液信号;⑧以频率0.01～0.08 Hz进行滤波。

基于Restplus-V1.25软件分析DC及FC。首先计算大脑每个体素与其他体素之间的时间序列相关系数,即DC值,之后通过Fisher-Z变换获得zDC图,并以半高全宽6 mm平滑核进行平滑而获得zDC值;将组间DC差异存在统计学意义的脑区设为种子点,分析其与大脑其他体素之间的时间序列相关性,即FC值,并利用Fisher-Z变换进行标准化而得到zFC图并提取zFC值。

以性别、年龄、受教育程度为协变量,采用SPM 12.0软件以两独立样本t检验,比较组间zDC、zFC值的差异,并对结果行基于随机场理论的团块水平家族误差校正(family-wise error correction, FWE),体素水平P<0.001,校正后P<0.05。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布者,组间行独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验。采用χ2检验比较计数资料。以性别、年龄、受教育程度作为协变量,采用偏相关分析观察NPSLE患者zDC、zFC与神经心理量表和实验室指标的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 组间受试者性别及年龄差异均无统计学意义(P均>0.05),NPSLE组受教育年限、MMSE及MOCA评分均低于对照组(P均<0.05),见表1。NPSLE组病程8(4,12)年,FSMC-M评分33.57±9.19,FSMC-C评分33.65±9.35,HADS-A评分9.87±5.65,HADS-D评分9.00±5.45,IgG (12.48±4.56)g/L,IgM(0.82±0.43)g/L,IgA (3.55±1.63)g/L,C3 0.84(0.64,1.03)g/L,C4 0.11(0.09,0.22)g/L。

表1 23例NPSLE患者与28名健康人一般资料

2.2 rs-fMRI指标

2.2.1 DC 相比对照组,NPSLE组左侧距状裂周围皮层、右侧眶内额上回zDC降低(PFWE校正<0.05)。见表2及图1。

图1 NPSLE患者zDC降低脑区(冷色区域) (色带代表t值)

表2 NPSLE患者与健康人zDC存在统计学差异的脑区

2.2.2 FC 相比对照组,NPSLE组左侧距状裂周围皮层与右侧眶内额上回FC下降,右侧眶内额上回与右侧内侧额上回、左侧楔前叶、右侧颞下回、左侧顶下缘角回及右侧角回FC均下降(PFWE校正均<0.05)。见表3及图2。

图2 NPSLE患者zFC降低脑区(冷色区域) A.以右侧眶内额上回为种子点; B.以左侧距状裂周围皮层为种子点 (色带代表t值)

表3 NPSLE患者与健康人zFC存在统计学差异的脑区

2.3 相关性分析 NPSLE患者左侧距状裂周围皮层-右侧眶内额上回zFC与FSMC-M、FSMC-C呈负相关(r=-0.493、P=0.027,r=-0.471、P=0.036),右侧眶内额上回-左侧楔前叶zFC与FSMC-M、FSMC-C呈负相关(r=-0.485、P=0.030,r=-0.553、P=0.011),右侧眶内额上回-左侧顶下缘角回zFC及右侧眶内额上回-右侧角回zFC与IgA均呈负相关(r=-0.460、P=0.041,r=-0.483、P=0.031)。见图3。

3 讨论

人脑是由节点和边组成的复杂的拓扑网络结构。

DC可反映节点属性,每个节点与全脑网络内其他节点的直接连边数能间接反映其在全脑网络内的重要性;基于种子点的FC则可通过不同脑区之间时间序列的相关性而分析其整合功能。

NPSLE患者存在广泛且严重的视觉运动协调、注意力、执行功能及记忆等高级认知功能障碍[6]。距状裂周围皮层位于枕叶内侧面,与初级视觉皮层紧密相连,涉及视觉记忆、注意、情绪刺激等视觉相关神经心理活动。SLE患者存在距状裂周围皮层活动异常[7-8]。眶内额上回位于内侧眶额皮层(orbitofrontal cortex, OFC),是组成边缘系统的主要脑区之一,与情绪调节、决策、预期奖赏等高级认知功能相关[9];眶内额上回功能异常可能是识别早期帕金森伴认知功能障碍的潜在标识[10]。WU等[11]发现,SLE患者执行爱荷华博弈任务(Iowa Gambling Task, IGT)时,OFC激活减少,提示其决策相关认知功能受损。本研究发现NPSLE患者左侧距状裂周围皮层、右侧眶内额上回zDC值降低,证实上述脑区功能受损,且上述脑区之间zFC亦减低,推测系信息整合障碍所致。

内侧额上回属于额顶网络,为少有的左右不对称脑网络;右侧额顶网络主要处理活动抑制、感知觉等。楔前叶、颞下回、角回及顶下缘角回是默认模式网络的重要组成脑区,参与处理情景记忆、视觉空间加工和自我意识、语言流利性[12]。本研究结果显示,NPSLE患者右侧眶内额上回与上述脑区之间的zFC降低,这在一定程度上反映眶额皮层与额顶网络、默认模式网络FC受损。由此推测,NPSLE患者左侧距状裂周围皮层、右侧眶内额上回zDC降低及上述脑区之间zFC降低可能是出现高级认知障碍的潜在机制。

疲劳是SLE患者常见的非炎症表现,具有波动性,影响患者生活质量。本研究NPSLE患者处于中-重度疲劳状态,且左侧距状裂周围皮层与右侧眶内额上回、右侧眶内额上回与左侧楔前叶zFC减低越明显,患者越易产生认知和体力疲劳并出现认知障碍及负面情绪。SLE是自身免疫性疾病,IgA反映SLE疾病活动度[13]。本研究结果显示,NPSLE处于疾病活动期时,随体内IgA水平升高,患者右侧眶内额上回与左侧顶下缘角回、右侧角回zFC降低,提示免疫炎症反应可能导致上述脑区FC异常。

综上,NPSLE患者左侧距状裂周围皮层及右侧眶内额上回DC及多个脑区FC降低。但本研究样本量小,仅为横断面观察,且观察指标单一,有待积累更多病例后进一步完善。