中药生产中回收乙醇的质量风险分析及实例研析

胡实凯 黄 艳

上海玉丹药业有限公司质量部，上海 201601

回收乙醇的质量风险一直是制药企业和药监部门关注的重点。中药生产中溶剂乙醇的合理回收和利用符合节约成本、环境保护的要求[1-5]，但药品不同于一般商品，不能仅满足于经济效益，必须对安全性进行充分评估。回收后溶剂的再利用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响[6]。多数研究者将乙醇的回收次数作为考察安全性的重要参数[7]，但并没有实验证明有害物质的累积会随着回收次数递增而增加。回收次数是否为合理的安全性参数，值得进一步研究。

1 回收乙醇质量风险分析的关键因素

在跨制剂品种应用时，影响回收乙醇质量的最关键因素是交叉污染。制剂残留与质量成反比，要降低交叉污染风险，只能进一步采取精馏回收，但精馏乙醇往往不能达到节约成本的目的；单品种生产时，不存在交叉污染，产品溶出度与质量成正比。影响回收乙醇质量风险的关键因素是产品是否因溶剂影响而导致杂质和有害物质超标。鉴于二者关键因素的不同，从跨品种应用和单品种应用两种情况分别讨论。

1.1 跨品种应用的质量风险分析

跨品种应用考虑交叉污染，存在以下风险：不同的产品成分互相影响[8]；去除杂质方法的不良影响[9-10]；回收工艺和设备的影响[11-15]；质量评价方法的影响[16]。事实上，实际生产情况更加复杂，如除杂质方法很难互相借鉴；除杂质物料会带来新的风险；回收乙醇浓度变化会影响用途。

有观点认为，精馏措施可以降低回收乙醇风险[17]。也有观点认为，由于中药成分复杂，不同品种的药材提取过程中得到的回收乙醇成分不同，经精制得到的精馏乙醇中未知杂质成分可能不一致[16]，加上评价方法无统一的标准等因素，所以精馏措施也无法确保安全性。

鉴于以上诸多风险，即使精馏的回收乙醇可以一定程度控制未知杂质的参考限度，但为防止不同品种相互污染，仍建议避免跨品种混用。

1.2 单品种应用的质量风险分析

单品种应用考虑杂质和有害成分超标的风险，从静态和动态质量两方面评价。

静态质量：理论上应逐批、逐项检验回收乙醇是否满足质量要求，但由于检验时间和成本关系在实际生产中很难实现。

动态质量：是指各批次质量随批次呈现规律的动态变化。大部分研究都基于回收乙醇反复套用可能存在有害物质累积的假设。按照这个动态规律，如果在一定循环次数内的回收乙醇均合格，意味着这是一个安全循环次数。在八味益肾丸制备中，回收的乙醇循环使用20 次以内，其含有的杂质、提取药材主成分残留和安全性限量均符合要求[7]。由此确定回收乙醇的安全循环使用次数（20 次）。但这是一个不严谨的假设，杂质或有害物质是否一定存在梯度升高（积累）的趋势变化，并未经过分析确认。过分强调回收次数及终末批次的质量状态，可能忽视真正的质量关系。

在文献[7]中，发现其并不支持杂质或有害物质存在的梯度升高（累积）的情况。表1 可见，文献[7]中回收乙醇中的杂质，均未出现明显递增或者递减的情况。

表1 八味益肾丸制备中甲醇、乙醛和乙缩醛、不挥发性杂质含量表

为更清晰地了解各杂质含量与提取次数之间的关系，分别制作折线图。图1 可见甲醇含量均值和极高值，与参考限度差异较大，风险较小。图2可见乙醛和乙缩醛含量均值和极高值，与参考限度差异较大，风险较小。图3 可见不挥发性杂质含量均值为0.456 mg/40 ml，与参考限度1.0 mg/40 ml比值为1 ∶2.15；极高值0.9 mg/40 ml，与参考限度1.0 mg/40 ml 比值为1 ∶1.11，非常接近，可能存在风险，应予以关注。

图1 八味益肾丸制备中回收乙醇中甲醇含量折线图

图2 八味益肾丸制备中回收乙醇中乙醛和乙缩醛含量折线图

图3 八味益肾丸制备中的回收乙醇中不挥发性杂质含量折线图

从数据的折线图可见：①所有杂质项目并未呈现梯度增加（累积）或者减少的情况，而是呈不规则变化，各批次间没有递增或者递减关系。②某些杂质与参考限度相差很大，风险很小，而某些杂质接近参考限度，存在超标的风险。如：挥发性杂质（甲醇、乙醛和乙缩醛）在回收乙醇中平均值较小，低于参考限度的10%（约7%），最大值低于参考限度的50%；而不挥发杂质平均值接近参考限度的一半，为46.5%（比值为1 ∶2.15），最大值接近参考限度，为90%（比值为1 ∶1.11），虽然合格，但比值相近，可能存在风险。所以不挥发杂质应是重点风险控制项目。

2 生产实例（参桂胶囊回收乙醇试验）

2.1 试验目的

以上海玉丹药业有限公司的单品种中成药制剂参桂胶囊提取工艺中的乙醇回收试验结果，与八味益肾丸制备中的回收乙醇的质量研究对比分析。

2.2 试验方法

参桂胶囊试验预设生产浸膏10 批，逐批检验回收乙醇的外观、澄清度、含醇量、酸碱度；挥发性杂质和不挥发杂质检验；二氧化硫、33 种农残、有机氯、重金属检验等。

2.3 试验结果

本试验共计产生10 批回收乙醇，各项检验合格。参桂胶囊浸膏1～10 批回收乙醇的二氧化硫、33 种农残、有机氯、重金属等各项指标均合格，符合质量要求，见表2。

表2 二氧化硫、33种农残、有机氯、重金属检验结果表

定量检测挥发性杂质和不挥发性杂质检验数据见表3，参桂胶囊浸膏回收乙醇中的杂质，均未出现明显递增或者递减的情况。

表3 参桂胶囊回收乙醇中挥发性杂质和不挥发性杂质检验结果表

为更清晰了解各杂质含量与提取次数之间的关系，分别制作折线图。图4 可见甲醇含量各批次基本一致，且与文献[7]数据也基本相近，与提取次数无明显关系；均值和极高值，与参考限度差异较大，风险较小。图5 可见乙醛和乙缩醛含量各批次基本一致，且与文献[7]数据也基本相近，与提取次数无明显关系；均值和极高值，与参考限度差异较大，风险较小。图6 可见不挥发性杂质含量与文献[7]数据基本相近，与提取次数无明显关系；均值为0.64 mg/40 ml，与参考限度1.0 mg/40 ml 比值为1 ∶1.56；极高值0.9 mg/40 ml，与参考限度1.0 mg/40 ml 比值为1 ∶1.11，非常接近，可能存在风险，应予以关注。

图4 参桂胶囊回收乙醇中甲醇含量折线图

图5 参桂胶囊回收乙醇中乙醛和乙缩醛含量折线图

图6 参桂胶囊回收乙醇中不挥发性杂质含量折线图

试验中，所有杂质项目并未呈现梯度增加（累积）或者减少的情况，而是呈现不规则的起伏，各批次之间无递增或者递减关系；比较图1 和图4、图2和图5，可见杂质量与限度相差较大，风险较小，而比较图3 和图6，可见杂质量与限度相差较小，风险较大。

本试验中甲醇、乙醛和乙缩醛、不挥发性杂质含量数据各批次基本一致，且与文献数据[7]也基本一致，提示该杂质风险与提取次数无明显关系；值得注意的是，不挥发性杂质明显接近限度，应重点关注。

3 讨论

乙醇回收后，如果套用于跨品种制剂生产中，存在难以避免的交叉污染，风险较高，建议避免；而单品种回收乙醇不存在交叉污染，但是对于单品种回收乙醇风险的验证方法，大部分文献和试验都基于“杂质或有害物质存在批次累积”的假设，主要关注“回收次数”的安全限度上，但是否真实存在累积现象并未经过确认。本文根据文献数据和参桂胶囊生产验证试验的实例数据进行研究分析，认为特定杂质在回收乙醇中的含量与提取次数无关，“回收次数”与质量之间无明显关联，建议验证工作重点关注杂质或有害成分与限度的比值关系。