基于“畅络调神”思想辨治经皮冠状动脉介入治疗术后焦虑抑郁

宁博 ，谭曦舒 ，贺宏伟 ，吴永青 ，葛腾 ，余湖斌 ，冯兰栓 ，李世淋 ，王丽蓉 ，廉坤 ，指导：赵明君

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000； 2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；3.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是指疏通冠状动脉内狭窄或堵塞部位进而改善心肌缺血的治疗手段[1]，目前广泛应用于冠心病（coronary heart disease，CHD）的急性不良事件，由于患者对支架认知欠缺，以及对疾病的恐慌心理等，造成术后负性情绪同疾病本身带来的病理改变互相影响，形成恶性循环[2]。研究显示，PCI术后继发焦虑抑郁发病率已高达65.94%[3]。现代医学认为，其机制可能与超敏C反应蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、脑源性神经营养因子（BDNF）、内皮素（ET）-1、血浆可溶性细胞间黏附分子-1、瘦素等因子介导有关[4-5]，治疗主要以氟哌噻吨美利曲辛、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、苯二氮䓬类等抗焦虑抑郁类药物联合心血管药物为主[6]，但心脏传导功能异常、心率增快、直立性低血压、精神依赖性等不良反应使患者接受度不高[7]。

中医药在治疗PCI术后焦虑抑郁方面具有一定优势，能明显提高患者术后生存质量、降低负性事件发生率[8]。PCI术后焦虑抑郁属中医学“胸痹”“郁证”等范畴，其病因病机主要为肝郁气滞、气虚血瘀等，治法以疏肝解郁、活血化瘀为主[9]。赵明君主任医师是陕西省名中医、吴以岭院士工作站负责人，课题组基于络病证治核心“承制调平”理论总结出“畅络调神”思想，用于指导双心疾病相关研究，取得较好疗效。兹从“畅络调神”角度论治PCI术后焦虑抑郁，探析其病机与治疗法则，为中医药治疗PCI术后焦虑抑郁提供思路。

1 “畅络调神”思想理论溯源

“畅络调神”以络病理论为根本，心藏神理论、情志病理论为关键。“承制调平”理论是通络治疗血管病变的效应规律，是在整体、辩证、系统、恒动的整合调节效应下对生命运动内稳平衡机制、病理损伤的总体诊疗的高度概括[10]。《素问·六微旨大论篇》有“亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，害则败乱，生化大病”，指出“承制”乃天地万物生化之保证，若“承制”失衡则“败乱”“大病”。可将“承”理解为生理状态下的自稳调控机制，“制”理解为病理状态下的自我代偿机制。《景岳全书·杂证谟》曰：“所谓调者，调其不调之谓也，凡气有不正者，皆赖调和。”“调”既可谓祛邪，又可为扶正，通过调和脏腑气血之功能，使机体重新恢复生命运动的平衡状态。《素问·至真要大论篇》曰：“详察阴阳所在而调之，以平为期。”“必先五胜，疏其血气，令其调达，而致和平。”“平”即“阴平阳秘”，气血通畅，五脏和调是疾病治疗的终极目标。“承制调平”理论对于指导气络、脉络病变的通络治疗具有重要意义，“气主煦之”，气络运行经气，以温煦充养为主，“血主濡之”，脉络运行血液，以渗灌濡养为主，经气与血液共同输布经脉，五脏和调有赖于气血流畅，阴阳平衡有赖于气血濡养[11-12]。

“畅络”当分流气畅络与通畅络脉，“畅”即施治手段，意在指流畅、通畅，发挥机体自稳调控机制即为“承”。七情内伤引起络气郁滞，致脏腑气机紊乱，气络不通，亦可致脉络血液运行失常；劳逸损伤、年老体衰等引起气虚，气虚运血无力则血留脉络而为瘀血，脉络不畅，气络、脉络不通乃病理状态，应启动自我代偿机制即为“制”[10]。《金匮要略》有“若五脏元真通畅，人即安和”。辛可“通气”（《素问·脏气法时论篇》），“络以辛为泄”（《临证指南医案》），故对于络气郁滞常以辛味药辛香流气，通畅络气。双心疾病患者多情志异常，愁忧苦闷，思虑日久，进而气机郁结，络气郁滞，当治以“畅络”之流气畅络法。心之络脉不通在双心疾病临床证治中最多见，血瘀阻络，不通则痛[13]，“络以通为用”，对于络脉瘀阻常以通畅络脉为治法。双心疾病患者多有心血管疾病基础病史，临床以胸痹心痛多见[14]，以“畅络”之通畅络脉法治之，根据瘀阻程度可分为养血和血通畅络脉、活血化瘀通畅络脉、搜剔化瘀通畅络脉[15]。“调神”首见于《素问·四气调神大论篇》，现今多见于针灸临床治法中[16-17]，结合心主神明、形神一体、情志为病等理论[18-23]，将“调神”分为调养心神与调肝定魂。“施治于外，则神应于中”（《类经·论治类》），指出“神应于中”为中医治疗效应最终归属，而“施治于外”是“调神”手段，最终目的是唤起机体“神应”，即反应状态，是机体在治疗后稳态调控机制与自然治愈机制的激活后利用[15]。患者最终达到络畅神安的效应目标，阴阳、气血、五脏动态平衡，机体处于“平”之状态。“畅络调神”既是双心疾病治疗的指导思想，对于完善双心疾病的中医治疗理论体系有重要意义，又是双心疾病核心治法，气络、脉络通畅，心神、肝魂安定则双心之病可去。“畅络调神”思想与“承制调平”理论同吴以岭院士络病理论指导下的临床证治一脉相承，对建立系统完整的络病学说理论体系有积极意义。

2 从“畅络调神”角度探讨经皮冠状动脉介入治疗术后焦虑抑郁病因病机

学者从气血津液辨证及脏腑辨证理论体系多认为，PCI术后焦虑抑郁中医病机多为气虚、血瘀、肝郁等[9]。从“畅络调神”角度分析，气络不通、脉络不畅则见PCI术后焦虑抑郁表现；心神失养、肝魂不宁会有情志障碍。细分其病因病机为络虚瘀滞、心神失养，络气郁滞、肝魂不宁。络虚瘀滞、络气郁滞同气血津液辨证之气虚血瘀、气机郁结相比，既包含广义气血病变，又涵盖络中气血病变，以支横别出、逐级细分、网状分布的结构特点将络中之气血面性弥散至脏腑组织。心神失养、肝魂不宁同脏腑辨证之心气亏虚、肝气郁滞相比，既包含广义的心气虚、肝气郁，又包含心神、肝魂之变，心为“神之舍”，肝为“魂之处”，二脏合为气血调节之枢，精神状态主要由心神与肝魂主宰，故从“畅络调神”角度分析PCI术后焦虑抑郁，既有传承又有发扬，具体机制见图1[10-12，15]。

图1 “畅络调神”思想指导PCI术后焦虑抑郁机制

2.1 络虚瘀滞、心神失养

心主血脉，以气为用，心气运行及盛衰与血液循环密切相关，PCI术动脉穿刺、导管插入、球囊扩张和支架置入皆为祛脉内之瘀，以达“祛邪除瘀”目的。CHD患者多为中老年，病机以气虚为基础，肾精、肾气、心气虚；加之PCI有创操作致络脉损伤，形损则精气逸散，加重气虚[10]。“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”（《医林改错》）。PCI术后患者耗伤元气，心之络气虚而不荣，“本虚”进一步加重，致络中气血阴阳不足，是为络虚；气为血之帅，气虚无力推动血行，停而为瘀，又因PCI患者冠状动脉已行血运重建，故瘀常留于微细络脉，整体表现为络虚瘀滞病理状态。《素问·八正神明论篇》曰：“血气者，人之神，不可不谨养。”PCI术后患者心之气血阴阳失衡，心神失养，致脏腑滋养无源，患者出现情志障碍，此为心病致郁之本，表现为心中烦闷、体倦乏力、焦虑抑郁、眠浅易醒、纳差便溏等。周亚滨教授在形神一体观及气血辨证理论指导下提出PCI术后患者以“气虚血瘀，心神失养”为基本病机，形神共调，调和气血，以“益气活血，养心安神”法治之，同时兼以心理、情志调节[24]。史大卓教授提出PCI术后中医病机为“虚在气、留在瘀”，总结发现冠状动脉损伤后出现内皮祖细胞数量下降、内皮凝血级联反应、炎症级联反应、微血栓形成、血小板活化等病理改变，通过减轻炎症反应、增强抗血小板聚集、改善内皮损伤等可有效缓解症状[25-26]。王瑾茜等[27-28]构建CHD气虚血瘀证大鼠模型发现，气虚血瘀证同血栓素A2、前列环素关系密切，且与角化层高度、丝状乳头上皮层、固有层毛细血管数量有关。侯季秋等[29]研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤可明显升高左室射血分数、左室短轴缩短率、海马区尼氏阳性面积，明显缩短左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径，降低核苷酸结合域样受体蛋白3、天冬氨酸蛋白水解酶1、消皮素蛋白D表达，发挥抗焦虑作用。梁田[30]研究发现，术清汤可抑制PCI术后患者神经体液因子醛固酮、ET、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、N端脑钠肽前体等神经体液因子分泌（P＜0.01，P＜0.05），达到改善心功能、防治心室重塑的目的。

2.2 络气郁滞、肝魂不宁

《灵枢·本神》有“愁忧者，气闭塞而不行”，PCI术后患者多情志受累，七情郁结，愁忧苦闷，思虑日久而致气机郁滞不通；“五脏主五志”，五脏皆受情志影响，核心在肝，肝五行属木，心五行属火，肝扶持滋养于心，心相济承受于肝，木火之母子，密切相关，相辅相成，故情志之变首先责之心肝[31-33]。PCI术后患者心之络气郁滞，伤及肝脏，肝失疏泄，气机不畅，肝魂不宁，患者出现心前区痛、焦躁易怒、入睡困难、胁肋疼痛等症。王宇[34]研究五龙通络解郁方对CHD合并抑郁症的影响，通过诱导血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂建立斑马鱼血管内皮损伤模型，发现五龙通络解郁方可改善行为学异常、改善内皮细胞功能、促进血管新生、抑制炎症反应。李庆敏[9]研究疏肝温胆汤治疗PCI术后焦虑发现，其可改善模型大鼠行为学、改善下丘脑-垂体-肾上腺轴、改善海马组织BDNF、细胞外调节蛋白激酶、环磷腺苷效应元件结合蛋白mRNA表达。陆晓瑞[35]研究发现，解郁疏肝通脉汤治疗肝郁气滞型PCI术后抑郁时相较对照组可明显减低汉密顿抑郁量表评分（P＜0.05），治疗组中医证候积分较对照组明显改善（P＜0.05）。

3 “畅络调神”是经皮冠状动脉介入治疗术后焦虑抑郁的核心治法

PCI术后焦虑抑郁的病因病机围绕“络”“神”而论，“畅络调神”为核心治法，以达到“络畅”“神安”的治疗目的。“畅络”指使络脉畅通，PCI术后患者微细络脉的瘀阻、郁滞即西医的微循环缺血得以解决；“调神”为使情志障碍疏解，患者术后愁忧日久，对支架认知欠缺加重情志病变，治以形神和调，则焦虑、抑郁等负面情绪消散。患者络虚瘀滞、心神失养，则以益气畅络、调心安神为主；络气郁滞、肝魂不宁则以流气畅络、调肝定魂为主。

3.1 益气畅络、调心安神

针对PCI术后焦虑抑郁络虚瘀滞、心神失养病机，治以益气畅络、调心安神为法。赵明君主任医师总结出益气通络调心方（黄芪、丹参、鸡血藤、当归、炒桃仁、炒僵蚕、酸枣仁、焦山楂、桂枝、炙甘草）。方中黄芪、丹参共为君药，“黄芪，性虽温补，而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也”（《本经逢源》），对于络虚瘀滞病机的PCI术后患者尤宜，患者术后络脉损伤，气虚加重，黄芪气血同调，为“补气之长”（《本草纲目》），升阳以充沛营卫之气、培补元气，使元气升而络脉畅；《本草汇言》言丹参“善治血分，祛滞生新，调经顺脉之药也”，对PCI术后患者具畅络化瘀之效，兼除心烦，对焦虑抑郁情绪亦可治之，二药共用，益气畅络之功更甚。鸡血藤“去瘀血，生新血，流利经脉”（《饮片新参》），藤本通络；当归为血中气药、圣药，补心益血，补中有动，行中有补，对络虚瘀滞之病机尤宜；炒桃仁“主瘀血，血闭癥瘕，邪气”（《神农本草经》），活血通络；僵蚕散瘀通络。四药合而为臣，助君药畅络活血，活血以祛络中瘀滞，补血以复络中之气而不伤正。佐以酸枣仁养心安神；山楂护卫中焦，顾护卫气；桂枝温通经脉、助阳化气。炙甘草调和诸药，为使药。全方标本兼顾，通补相辅，畅调并用，共奏益气畅络、调心安神之功。

研究表明，黄芪甲苷通过调节PI3K/Akt信号传导途径，显著上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表达，增强eNOS释放，导致血管扩张，对血管内皮功能障碍有显著保护作用[36]；黄芪及其提取物可通过调节细胞内Ca2+稳态，发挥保护心肌作用[37]；丹参可显著改善微循环、抗氧化、抗血栓[38]；鸡血藤中抗炎活性成分苯丙素类（儿茶素）、黄酮类可通过肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症细胞因子，改善血液循环系统[39]；当归所含香豆素对血管紧张素转换酶表现出显著的抑制活性，具有降压、降低心肌收缩力等作用[40]；桃仁可通过调节代谢途径中的相关蛋白降解减轻代谢功能障碍和炎症反应，从而改善心肌缺血损伤[41]；僵蚕可增加毛细血管直径，延长凝血时间，抑制体内总胆固醇合成，促进其排泄[42]；酸枣仁皂苷A可改善失眠，发挥抗焦虑作用[43]；山楂中总黄酮可减少心肌细胞乳酸脱氢酶、MDA含量，增加心肌SOD、还原型谷胱甘肽活性，抑制心肌自由基生成，发挥抗心肌缺血作用[44]；桂枝中挥发油具有强心、利尿、扩血管作用[45]；炙甘草可发挥抗炎、保护心脑血管作用[46]。

3.2 流气畅络、调肝定魂

针对PCI术后焦虑抑郁络气郁滞、肝魂不宁病机，治以流气畅络、调肝定魂为法。赵明君主任医师总结出畅络调肝定魂方（柴胡、佛手、炒川楝子、醋延胡索、炒白芍、当归、合欢皮、桔梗）。方中柴胡、佛手为君，PCI术后患者情志郁结，肝气不通，“肝为心之母，肝气通则心气和”（《明医杂著》），当首以调肝，《景岳全书》柴胡疏肝散与《太平惠民和剂局方》逍遥散皆言柴胡用治肝失疏泄、气机郁阻之病；佛手治气疏肝，二药共奏流气畅络、调肝定魂之功。金铃子散之炒川楝子与延胡索为臣药，助君药流气畅络，奏疏肝行气之功；川楝子疏肝行气止痛，延胡索为活血化气第一品药，能行血中气滞、气中血滞，治疗PCI术后焦虑抑郁病患者络气郁滞效佳。炒白芍、当归、合欢皮合用，养血安神，调肝定魂；白芍养血柔肝，当归和血通络，合欢皮解郁安神通络，入心、肝二经，三药合奏调肝定魂之效，是为佐。桔梗以疏通气机，引药上行，为使药。全方气血通调、心肝同治，共奏流气畅络、调肝定魂之功。

研究表明，柴胡可通过上调PRKACA/CREB的表达及环磷酸腺苷（cAMP）的水平，对慢性不可预测的轻度应激的抑郁大鼠模型具有抗抑郁作用[47]；佛手中挥发油及香豆素类化合物有显著抗抑郁、抗氧化、抗炎等作用[48]；川楝子具有抗氧化、抗炎镇痛等作用[49]；延胡索中延胡索乙素对心血管疾病有效，有抗炎、抗应激等作用[50]；白芍具有减轻PCI术后负性事件、抑制血管炎症反应、抑制心肌细胞凋亡等作用[51]；当归所含阿魏酸可降低肝脏中SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，抑制炎性因子释放，减轻肝细胞坏死，改善氧化应激，发挥抗抑郁、抗炎、抗氧化应激等作用[52]；合欢皮可调控cAMP、肿瘤坏死因子等信号通路发挥抗抑郁作用[53]；桔梗粗提物可抑制AngⅡ诱导的胰岛素样生长因子Ⅱ受体信号通路，进而防止心肌细胞凋亡[54]。

4 结语

双心疾病是目前心血管疾病临床与基础研究的热点，本课题组在“承制调平”理论指导下，结合心藏神理论、情志病理论总结出双心疾病的指导思想为“畅络调神”，并对PCI术后焦虑抑郁的病机与治疗法则进行分析，提出络虚瘀滞、心神失养，络气郁滞、肝魂不宁的关键病机，以“畅络调神”为核心治法，总结出益气畅络、调心安神，流气畅络、调肝定魂的基本治疗法则。目前，本课题组已开展了自拟方的临床研究，相关基础实验研究有待进一步开展。今后将针对“畅络调神”思想用治双心疾病之CHD合并焦虑抑郁、慢性心力衰竭合并焦虑抑郁、心血管神经症等进行临床验方及实验研究，这对完善双心疾病的络病理论证治体系及中医药防治策略具有积极意义。