经尿道针状电极电切术与经尿道钬激光剜除术治疗非肌层浸润性膀胱癌的前瞻性对照研究

晏博，贾洪涛，罗茂华，周浴，杨华

（1.锦州医科大学十堰市人民医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属十堰市人民医院 泌尿外科，湖北 十堰 442000 ）

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，发病率高居世界第10 位（其中男性第6 位，女性第17 位）。根据2018 年流行病学报告，我国膀胱癌新发病例约7.81 万例（其中男性约6.06 万例，女性约1.75 万例）。目前，膀胱癌仍是我国泌尿生殖系统肿瘤发病率最高的疾病。从病理学上讲，膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC）。NMIBC 占膀胱癌的75%～85%，NMIBC 患者中有20%～25%预后不良，可进一步发展为肌层浸润性膀胱癌［1-3］。目前，临床实践中存在的主要问题是对NMIBC 的风险认识不足，原位癌诊断率低，特殊组织类型NMIBC 治疗不规范，高危NMIBC 治疗不充分，膀胱灌注治疗不规律等。NMIBC 的手术方法种类多样，包括经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor,TURBT）、光动力疗法、经尿道激光手术、膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术［4］。本研究在前瞻性病例对照研究的基础上，探讨经尿道针状电极电切术和经尿道钬激光剜除术治疗NMIBC 的疗效，为临床治疗方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共纳入2018 年1 月至2019 年11 月于十堰市人民医院泌尿外科诊治的NMIBC 患者95 例。纳入标准：①年龄≥18 岁；②经病理或组织学证实的原发NMIBC（Ta、Tis、T1）；③美国东部肿瘤协作组（ECOG-PS）评分0～2 分；④影像学检查显示膀胱癌不累及膀胱肌层，无淋巴结转移或远处转移；⑤受试者同意接受经尿道针状电极电切术或经尿道钬激光剜除术，并根据术后常规灌注治疗进行随访；⑥主要脏器（心、肝、肺、肾）功能基本正常；⑦膀胱容量≥200 mL；⑧患者签署书面知情同意书。排除标准：①患者诊断为肌层浸润性尿路上皮癌（T2期或以上）；②患者有膀胱挛缩史或膀胱功能容量＜200 mL；③患者有严重的尿道狭窄，不能完成膀胱镜检查；④盆腔CT扫描或全身体格检查发现肿瘤转移；⑤合并其他泌尿生殖系统肿瘤（上尿路癌等）或其他器官肿瘤；⑥患者有遗传性或获得性凝血障碍，或正在使用抗凝药物；⑦脏器功能严重障碍，如肌酐、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素高于正常上限1.5 倍；⑧骨髓造血功能下降：白细胞＜3.0×109/L。血红蛋白＜80 g/L，中性粒细胞＜1.5×109/L，血小板＜75×109/L，或患有其他血液病；⑨患者有已知的免疫缺陷、获得性或先天性免疫缺陷，或有器官移植史；⑩肿瘤中心存在侵袭或转移；⑪患者有严重心脑血管疾病，如心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞等，不能耐受TURBT；⑫患者有重度高血压［收缩压≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥110 mmHg］或严重高血压并发症，或严重糖尿病并发症；⑬患者发热超过38°C 或患有可能影响临床试验的重大活动性感染，如急性肺炎、活动性肺结核、严重尿路感染；⑭患者筛查前3 个月内参加过其他临床试验；⑮患者近3 个月内接受过化疗药物或卡介苗灌注治疗；⑯患者在膀胱灌注治疗期间发生严重副反应（膀胱刺激征等）或不可耐受；⑰孕妇、危重患者及其他有禁忌证的病例，如有严重心血管疾病、凝血功能明显异常、非移行上皮肿瘤（如腺癌、鳞癌）、急性膀胱炎、脊柱畸形、尿道狭窄等。本研究由十堰市人民医院伦理委员会批准并监督实施。将纳入标准的95 例NMIBC 患者分为针状电极电切组（48 例）和钬激光剜除组（47 例），针状电极电切组与钬激光剜除组的年龄、性别、身高、体重、肿瘤直径、肿瘤大小、肿瘤部位、病理分类比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组手术组患者的基本特征

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法 手术由十堰市人民医院泌尿外科同一位手术经验丰富的高年资医师，在助手配合下完成。患者在连续硬膜外麻醉下取截石位进行手术治疗。针状电极电切组用5%（V/V）甘露醇冲洗液调节电切电流输出功率为120 W，电凝电流输出功率为80 W，使膀胱处于充盈状态，从肿瘤表面起，依次向深层切除肿瘤组织直至深肌层，出血时常规止血。钬激光剜除组调节钬激光功率约为16 Hz/1 J，经膀胱镜手术孔插入钬激光纤维，将其放置在靠近肿瘤体的地方，在距肿瘤基底约1 cm 处扇形切除膀胱肿瘤。较小的肿瘤由Elick 直接吸出，较大的肿瘤则通过手术通道钩出。两组术后均放置一根三腔留置尿管，用生理盐水冲洗膀胱，并进行常规灌注治疗。

1.2.2 观察指标 ①比较两组围手术期情况：手术时间、术中出血量、术后肉眼血尿时间、膀胱冲洗时间、术后住院时间、导尿管留置时间；②比较两组术后并发症：闭孔神经反射发生率、膀胱穿孔发生率、尿道狭窄发生率；③比较手术前后相关因子的水平：肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）、肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor,TSGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）；④比较术后1 年、2 年、3 年的无病生存率和无进展生存率。

1.3 统计学方法

数据的统计分析用SPSS 26.0 软件完成。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验及Fisher 精确检验。所有测试均为双侧，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者围手术期情况比较

钬激光剜除组的手术时间、术中出血量、术后肉眼血尿时间、膀胱冲洗时间、术后住院时间均低于针状电极电切组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组导尿管留置时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者围手术期指标比较（）

表2 两组患者围手术期指标比较（）

2.2 两组患者术后并发症比较

钬激光剜除组闭孔神经反射发生1 例，无膀胱穿孔，尿道狭窄2 例，针状电极电切组闭孔神经反射发生7 例，膀胱穿孔6 例，尿道狭窄3 例。两组比较，钬激光剜除组的闭孔神经反射发生率和膀胱穿孔发生率均低于针状电极电切组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组尿道狭窄的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者术后并发症比较 ［n(%)］

2.3 两组患者术后血清指标比较

两组患者术前HGF、TSGF、TNF-α 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），术后钬激光剜除组HGF、TSGF、TNF-α 水平均明显低于针状电极电切组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者术后血清指标比较（）

表4 两组患者术后血清指标比较（）

2.4 两组患者生存率比较

钬激光剜除组与针状电极电切组的无瘤生存率和无进展生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者生存率比较 ［n(%)］

3 讨论

膀胱尿路上皮癌具有高发病率、易多发、易复发、进展快的特征，加之我国目前人口老龄化的趋势日益显著，膀胱尿路上皮癌已经逐渐发展为泌尿系统肿瘤中对患者造成经济负担最高、心理压力最大的疾病［5］。根据流行病学数据调查，其每年造成的医疗负担高达数十亿之多［6］。目前，NMIBC 的治疗选择包括手术治疗、术后灌注化疗和免疫治疗。TURBT 是目前治疗NMIBC 的“金标准”，也是主要的治疗方法［7-9］。TURBT 的目标为：第一，彻底切除视野内的所有肿瘤，达到根治性手术切除的效果；第二，切除组织，评估病理分级和分期，确定患者下一步的术后治疗方案，并评估预后和复发风险。传统的TURBT 已广泛应用于临床，但这种方法需要分段、分层切除肿瘤。在手术过程中，肿瘤被颗粒化并切除。这种方法违背了传统手术中的无瘤原则，可能会导致肿瘤细胞的扩散和种植转移，增加膀胱肿瘤术后的复发率。其次，这种手术不可避免地破坏了肿瘤层，标本可能会错过肌层，导致术后病理分期不准确，从而影响后续治疗。此外，某些特殊部位，例如位于膀胱后外侧壁附近的肿瘤，由于闭孔神经的盆腔段沿骨盆外侧壁走行，在手术中容易发生闭孔神经反射。1966 年，激光开始应用于泌尿外科。该技术具有安全、简便、易操作，损伤小，疗效确切等优点，已广泛应用于临床。近年来，钬激光器、绿光激光器、铽激光器相继研制并投入临床使用，显示出良好的临床应用前景。钬激光早在20 世纪90 年代中期就已被用于治疗膀胱肿瘤，后由于其良好的切割和电凝、浅组织穿透和低热损失而得到广泛应用［10-11］。

TURBT 是目前治疗NMIBC 的首选手术方法。它主要依靠电热效应来去除肿瘤，由于电切术的物理特性，这种手术方法存在一些不可避免的缺陷。相关研究显示，在膀胱侧壁肿瘤的切除术中，TURBT 回路电流易诱发闭孔神经反射，强烈的闭孔神经反射可导致膀胱穿孔等并发症。如果肿瘤的位置特殊，TURBT 术后可能还会出现输尿管开口狭窄、尿道狭窄、肿瘤残留和播散性种植等风险，同时也存在肿瘤标本容易烧灼形成焦痂以至难以准确进行病理分期等缺点［12-14］。相比较钬激光是一种脉冲固体激光器，可在瞬间产生很强的热量，并被浅层组织有效吸收，另外其组织穿透深度仅为4 mm 左右，具有良好的汽化切割和凝固止血能力，可精确切割肿瘤组织，有效避免闭孔神经反射和膀胱穿孔的发生［15］。此外，钬激光在手术过程中不会产生电场，可以完全消除闭孔神经反射，适用于有心脏起搏器和心律失常的患者。值得注意的是，使用针状电极时局部组织的温度可以高达100～300°C。相比之下，钬激光治疗NMIBC 时局部组织的温度仅为40～75°C，对周围组织的热损伤相对较小。本研究中钬激光剜除组闭孔神经反射的发生率和膀胱穿孔的发生率明显低于针状电极电切组（P＜0.05），进一步证实了钬激光剜除术在膀胱侧壁肿瘤治疗中的优势。两组尿道狭窄发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），可能与肿瘤部位的差异相关。

在本研究中，两组的1 年、2 年、3 年无病生存率及无进展生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明经尿道钬激光剜除术与经尿道针状电极电切术均可以对肿瘤进行有效切除。钬激光剜除组的手术时间、术中出血量、术后肉眼血尿时间、膀胱冲洗时间和术后住院时间均明显低于针状电极电切组（P＜0.05），该结果与姜帅等［5］、张文芝等［6］的研究结果相同，进一步验证了钬激光剜除术在围手术期的优势；但两组导尿管留置时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），这与目前相关的研究结果有所差异［6］，原因可能是术者对针状电极电切术的熟练程度高于钬激光剜除术，进而导致针状电极组对周围组织的损伤较小，缩短了其导尿管留置时间。血清HGF、TSGF 和TNF-α 的水平可以反应肿瘤的进展情况，有利于病情转归的判断［16］，电切后，钬激光剜除组的HGF、TSGF 和TNF-α 水平均低于针状电极电切组（P＜0.05），该结果一定程度上反应出钬激光剜除组术后恢复较快。

综上所述，经尿道针状电极电切术与钬激光剜除术均可有效治疗NMIBC，但钬激光剜除术与传统的经尿道针状电极电切术相比，具有并发症少、术后恢复快、安全性好等优点。本研究的局限性在于治疗病例数少，缺乏随机对照研究，因此仍有必要开展大规模随机对照临床研究，并进行长期随访，以验证其远期疗效。