基于结构方程模型的带状疱疹后神经痛影响因素分析*

彭莉萍 张喜芝 熊东林 樊碧发 廖小妹 刘青青 薛笑冬 赵 宁

（华中科技大学协和深圳医院1 疼痛科；2 中医科；4 康复医学科，深圳518052；3 中日友好医院疼痛科，北京100029；5 深圳大学第六附属医院康复医学科，深圳518052）

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)是带状疱疹(herpes zoster, HZ)最常见的并发症，主要表现为受损神经支配区域持续性疼痛[1]。据调查，美国12.8% HZ 病人会发生PHN，其症状可持续数月乃至数年，大多以控制症状为目标，有近一半的病人需长期服用药物，严重影响病人的身体机能、心理健康以及生活质量[2]。目前对于PHN 导致的长期疼痛缺乏有效的治疗手段，早期识别PHN 的高危险人群，并进行干预，有效预防PHN 发生仍是临床亟待解决的重要问题之一。如何预测PHN 发生的可能性，如何预防HZ 急性期神经病理改变向后遗神经痛期演变，成为目前治疗和研究HZ 的重点。多种多样和复杂的因素与PHN的发生发展有关，多项研究通过回归分析对PHN 的高危因素进行了探索。另有一些研究通过建立预测模型来预测PHN的发生概率，以识别PHN 高危因素病人[3～5]。既往研究表明，年龄、性别、皮疹面积、糖尿病、高血压等与PHN 高风险有关[6～8]。但是对于各因素间的相互关系尚并不清楚。

结构方程建模(structural equation modeling, SEM)或路径分析是一种非常强大的多变量技术，可以测量变量的直接和间接影响，并通过同时使用多个回归方程将模型与多个因变量合并[9]。利用SEM 不仅能探讨PHN 的危险因素，也可进一步分析其因素间的相互关系、作用方式，并估计其作用大小，在探讨疾病影响因素及路径分析方面有广泛应用[10～12]。对于PHN 的影响因素分析，现有研究大多采用传统的回归模型，模型中的每个协变量都被视为对PHN 的独立直接影响。很少有研究同时将所有这些因素作为导致PHN 的多种途径网络进行检查。本研究利用SEM 描述包含年龄、性别、急性期疼痛评分、皮疹面积、感觉异常以及糖尿病等PHN 危险因素的权重、途径以及直接和间接影响，为有效开展PHN 的二级预防提供措施依据。

方 法

1.一般资料

本研究通过华中科技大学协和深圳医院医学伦理委员会审核（伦理批号KY-2023-053-01），收集2012 年1 月至2022 年12 月于华中科技大学协和深圳医院住院的HZ 及PHN 资料完整的病例627例，按照有无PHN 分为PHN 组和非PHN 组，PHN 组156 例，非PHN 组471 例。

纳入标准：①年龄≥18 岁，住院时间≥24 h；②临床明确诊断为HZ 及PHN 的病人，HZ 诊断标准参照2018 版《带状疱疹中国专家共识》[13]，PHN 参照2016 版《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》，定义为HZ 皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛[1]。

排除标准：病人个人信息及病历资料缺失。

2.样本量计算

根据统计学变量分析的相关要求，本研究拟纳入影响因素共17 个，病人样本量最低应为影响参数的5～10 倍。即样本量中至少有170 个事件，我国PHN 的发病率约为29.8%[14]，则本研究总样本量应不低于570 例。考虑到预计10%的流失率，故最终纳入627 例病人。

3.资料收集

从医院电子病例中收集一般资料，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、皮疹面积、前驱痛、急性期疼痛评分、分布位置、眼睛受累、感觉异常、高血压、糖尿病、癌症、高脂血症、消化性溃疡、自身免疫疾病、镇痛药物等。构建结构方程模型所涉及的主要量表和变量赋值情况见表1。

表1 变量编码及其赋值Table 1 Variable encoding and its assignment

4.相关指标说明

（1）吸烟：每日吸烟1 支及以上，连续吸烟6个月以上，视为吸烟[15]。

（2）饮酒：每周饮酒≥1 次且持续＞ 1 个月[16]。

（3）皮疹面积：采用手掌估算皮肤损伤面积，将病人手掌面积定义为体表面积的1%，＞ 5%为大面积，3%～5%为中等面积，＜ 3%为小面积[17]。

（4）急性期疼痛程度：采用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS) 评估，总分10 分，0～3分为轻度，4～6 分为中度，7～10 分为重度，得分越高代表疼痛程度越剧烈[18]。

（5）感觉异常：病人自觉身体某部位有不舒适或者难以忍受的异样感觉，包括感觉过敏、感觉减退等[19]。

5.统计学分析

采用SPSS 25.0 (SPSS Inc., Chicago, USA)统计软件进行数据整理和基本分析。计量资料均转换为计数资料，以例、百分比表示，采用卡方检验进行单因素分析。采用二元Logistic 回归分析探讨影响PHN 的相关因素。采用SEM 探讨影响PHN 的相关因素以及因素之间相互关系。SEM 模型拟合、评价、修正采用Stata 17.0 软件。检验水准α = 0.05（双侧），P＜ 0.05 为差异有统计学意义。用于多因素分析的变量名称、代码和赋值说明见表1。

结 果

1.HZ 病人发生PHN 危险因素的单因素分析

本研究共纳入627 例病人，其中发生PHN 的病人156 例，未发生PHN 的病人471 例。将发生PHN 的病人设为PHN 组，未发生PHN 的病人设为非PHN 组，进行发生PHN 影响因素的单因素分析（见表2）。

表2 HZ 病人发生 PHN 危险因素的单因素分析[例（百分比，%）]Table 2 Univariate analysis of risk factors for PHN in HZ patients [example (percentage, %)]

2.HZ 病人发生PHN 危险因素的Logistic 回归分析

以研究对象是否发生PHN 为因变量，以性别、年龄、皮疹面积、急性期疼痛评分、感觉异常、高血压、糖尿病、癌症为自变量，按照α入= 0.05，α出= 0.10 的标准，采用二元Logistic 回归分析（后退法）建立回归模型。性别、年龄、皮疹面积、急性期疼痛评分、感觉异常、糖尿病、癌症进入最终模型。HZ 病人并发PHN 影响因素的Logistic 回归分析结果见表3。

表3 HZ 病人发生PHN 危险因素的Logistic 回归分析结果Table 3 Logistic regression analysis results of risk factors for PHN in HZ patients

3.基于SEM 的PHN 影响因素分析

（1）构建路径图：基于既往文献和单因素分析结果构建模型路径图。本研究的单因素分析显示，年龄、性别、皮疹面积、感觉异常、急性期疼痛评分、高血压、糖尿病、癌症等是PHN 的影响因素。既往研究显示年龄是糖尿病、高血压等的危险因素[4,20～22]。而HZ 病人年龄越大，疼痛越明显[23]。因此，提出研究假设1：年龄可直接影响PHN，也可通过糖尿病、高血压、急性期疼痛程度对PHN 产生间接影响。温度觉等感觉异常是神经功能损伤的主要表现[24]。有研究显示感觉异常增加PHN 的发生风险，而糖尿病也易导致周围神经病变引起感觉异常[25,26]。因此，提出研究假设2：糖尿病可能通过导致感觉异常而增加PHN 的发生风险。综上所述，本研究的内源性观测变量为PHN 患病情况，外源性观测变量包括性别、年龄、急性期疼痛评分、皮疹面积、感觉异常、糖尿病、高血压、癌症。初始模型见图1。

图1 初始模型Fig.1 Initial model

（2）模型拟合过程及最终模型建立：模型中共有观测变量9 个，待估计参数18 个，按照t法则，18 ＜ 9×(9 + 1)/2，模型是可以识别的。模型估计方法采用极大似然法。模型拟合过程中，结合专业知识，Stata 输出的修正指数和最大似然法的估计结果，修正模型，由此删除PHN →高血压差异无统计学意义的路径（见表4），同时删除高血压→糖尿病，高血压→年龄差异无统计学意义的路径，直至建立最终模型（见图2）。所有待估计值经假设检验后，P值均＜ 0.05；各拟合指标显示拟合良好（见表5）。

图2 PHN 影响因素的SEM 模型（最终模型）Fig.2 SEM model of influencing factors of PHN (Final model)

表4 初始模型路径系数表Table 4 Initial model path coefficient table

表5 模型拟合指标Table 5 Model fitting index

（3）SEM 的路径分析：结果显示，PHN 的影响因素中，性别、年龄、皮疹面积、急性期疼痛评分、感觉异常、糖尿病、癌症对PHN 均有直接效应，其路径系数分别为0.124、0.198、0.116、0.075、0.234、0.082、0.085。年龄可以通过影响糖尿病、急性期疼痛评分对PHN 产生间接效应，其路径系数为0.040。糖尿病也可以通过导致感觉异常而对PHN 产生间接效应，其间接路径系数为0.046，见表6。

表6 各变量对PHN 的直接、间接作用及作用路径系数Table 6 Direct and indirect effects and path coefficients of variable on PHN

讨 论

1.对两种建模方法的比较

对PHN 高危病人进行早治疗及早干预是降低PHN 发生的重要环节。近年来，因PHN 难以治疗，因此探讨PHN 高危因素也是研究的热点。年龄是公认的影响因素，但是除了年龄与PHN 的发生相关性得到普遍认可外，其他因素的相关性证据级别不一[27]。研究发现PHN 病人皮损区神经纤维减少，且减少程度与温度觉缺失的程度成正比，因此感觉异常在一定程度上反应了HZ 病人神经受损伤的程度[28]。而皮疹面积越大、发疹天数越长，也提示神经受损伤的程度越大，PHN 发病的可能性越高[5]。本研究中结构方程模型与Logistic 回归模型结果一致，高血压在两个模型中均未显示其差异有统计学意义，年龄、皮疹面积、急性期疼痛评分、感觉异常、糖尿病及癌症均为PHN 的高危因素，与既往研究结果一致。

从本研究Logistic 回归和SEM 分析展示的拟合模型可见，Logistic 回归分析仅展示多个因素与一个观察结局(PHN)的关系，模型建成后所得效应估计值只是各个待研究因素对结局的直接效应。而SEM 分析则允许模型中有多个观察结局。SEM 分析不仅能估计待研究因素对最终观察结局(PHN)的效应，还能深入分析待研究因素之间的相互关系，并估计其作用大小。SEM 可视化地展示了各危险因素间的关系，最终构建的模型能有层次地展示因素之间的作用方式，为深入研究PHN 等复杂多病因疾病的病因机制提供研究思路和验证方法，同时可视化的模型也更容易被研究者和读者所理解。

2.糖尿病对PHN 具有直接与间接效应

本研究结果显示，糖尿病对PHN 有直接效应，并可通过感觉异常对PHN 产生间接影响。吴征元等[29]研究表明合并糖尿病的HZ 病人发生PHN 的风险较非糖尿病高4.52 倍，与本研究结果类似。感觉异常反映了病毒在背根神经节的重新激活和复制，以及病毒沿着神经通路，向周围感觉神经和脊髓背根的迁移所引起的神经元损伤，PHN 的发生风险也随着神经损伤的严重程度而增加[25]。Kramer等[25]等研究表明感觉异常，尤其是身体远端的感觉异常可能反映了向 PHN 过渡的危险因素。王珊珊等[30]研究发现感觉过敏在睡眠障碍与PHN 发生中具有中介效应。本研究发现感觉异常在糖尿病与PHN 发生中具有中介效应，可能是因为HZ 及糖尿病都可造成神经损伤，多数糖尿病病人常伴有神经损伤，故糖尿病病人合并HZ，导致神经损伤的程度加重从而更易发展为PHN。

3.年龄可通过糖尿病、急性期疼痛评分间接作用于PHN

本研究发现年龄、糖尿病、急性期疼痛评分对PHN 有直接效应，且年龄还可通过糖尿病、急性期疼痛评分间接作用于PHN。国内外多项研究表明，年龄、糖尿病、急性期疼痛评分是PHN 的风险因素[4,29,31]。一项为期12 个月的观察性研究评估了661 例50 岁以上HZ 病人的疼痛情况，发现年龄越大，疼痛评分越高[32]。此外，与既往研究不同，本研究SEM 结果还表明年龄还可通过影响糖尿病、急性期疼痛评分间接作用于PHN。分析原因可能是因为随年龄增长，糖尿病的并发症也随之增加，从而增加了PHN 的发生风险。

4.性别对PHN 的影响

本研究结果显示男性是PHN 的危险因素。目前有多项研究探讨了性别对PHN 发生的影响。但是研究证据结论不一，在一些研究中认为女性是PHN 的危险因素，另有研究显示性别对此无统计学差异[3,33,34]。一项荟萃分析在事后分析中发现，在平均年龄为≥60 岁的研究中，男性是危险因素，而在平均年龄为＜ 60 岁的研究中，女性性别增加了PHN 的风险[31]。在本研究中显示男性性别增加了PHN 的发生风险，可能是因为本研究中≥60 岁的病人较多，男性更易发生PHN。

本研究是一项基于回顾性临床资料，进行的PHN 影响因素的Logistic 回归分析和SEM 分析。通过对两种建模结果的比较，显示了SEM 分析在构建复杂模型并估计直接效应和间接效应的优势，较Logistic 回归分析能获得更多的PHN 相关因素及因素间相互关系的信息。本研究结果显示，糖尿病对PHN 具有直接与间接影响，年龄可通过糖尿病、急性期疼痛评分间接作用于PHN。但由于本研究为回顾性研究，缺乏PHN 病人的心理情绪方面的变化，其次由于样本数量、地域的局限性，研究结论推广受到一定限制，未来可进行大样本、多中心的前瞻性纵向研究以进一步丰富研究结果；此外，关于PHN 的影响因素很多，未来可考虑进一步纳入其他因素，如焦虑抑郁、血液免疫学指标等，进行更为全面的分析。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。