鞘内给药治疗慢性疼痛研究进展*

2023-09-21窦新雨刘晓光

中国疼痛医学杂志 2023年9期

窦新雨梁辰祝斌刘晓光△

（北京大学第三医院 1 骨科；2 骨与关节精准医学工程研究中心；3 脊柱疾病研究北京市重点实验室；4 疼痛医学中心，北京 100191；5 首都医科大学附属北京友谊医院骨科，北京 100050）

根据国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)的定义，慢性疼痛 (chronic pain) 指持续或复发时间超过3 个月的疼痛，与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验[1,2]，表现为多灶性、不精确性、难治性，于2018 年被国际疾病分类第11 次修订本 (international classification of diseases-11, ICD-11) 纳入其中。调查表明，在中国老年群体中，约35%的人受到慢性疼痛的困扰[3]。除躯体疼痛感以外，慢性疼痛也会影响病人的认知水平及心理状态，诱发记忆力下降、抑郁症[4]等，给社会带来了巨大的经济负担[5]。随着技术进步，针对慢性疼痛的治疗方法也在不断丰富，包括药物治疗、电刺激治疗[6]、射频治疗、针灸治疗等。作为慢性疼痛的主要治疗方法药物治疗的特殊方式，鞘内给药(intrathecal drug delivery,ITDD)是将药物通过给药系统注入到蛛网膜下腔，经由脑脊液循环直接作用于脑、脊髓而发挥作用的技术，是治疗慢性癌痛、非癌痛的有效方法。与其他给药途径相比，其具有快速、稳定、高效、药物剂量低、不良反应小的特点，近年来，ITDD 获得了临床上的关注，但因其操作技术要求较高、给药标准严格，尚未得到广泛应用。本文就ITDD 治疗慢性疼痛的研究进展作一综述，以期为ITDD 提供用药思路、理论及操作技术支持，为促进临床广泛应用ITDD 治疗慢性疼痛贡献力量。

一、慢性疼痛及ITDD 简介

1.慢性疼痛

（1）慢性疼痛定义：慢性疼痛已被IASP 定义为是一种疾病[1]，全世界20%～30%的人受到慢性疼痛的困扰，在成人中患病率达20%[7]，我国慢性疼痛病人人数超过3 亿且在快速增长，同时伴有年轻化趋势[8]。慢性疼痛可分为伤害性（nociceptive,起源于组织损伤）、神经病理性（neuropathic, 起源于神经损伤）或可塑性（nociplastic, 起源于敏感神经系统）疼痛，通常与其他躯体症状（如低能量、睡眠受损、记忆或注意力问题以及抑郁情绪）并存[9～11]，影响着临床诊断及治疗决策。在临床实际情况中，不同类型的疼痛机制之间存在相当大的重叠，因此许多学者认为疼痛分类应该是一个连续体[5]。为了更好地了解这种情况的复杂性，IASP 制订了一种更细致的疼痛分类法，在核心诊断标准、常见特征、常见合并症、神经生物学-心理社会和功能后果、机制-风险-保护因素五个维度进行评估，将神经生物学过程和心理社会特征纳入慢性疼痛的定义，解释各种慢性疼痛状况的相似性和差异，并指导研究和制订治疗方案[12]。

（2）慢性疼痛病因：与急性疼痛不同，慢性疼痛是指在没有急性伤害性诱发因素存在时，病人就能感觉到疼痛[13]。用“中枢敏化(central sensitization)”的概念来描述在慢性疼痛过程中神经系统内的功能变化，即过度活跃的疼痛神经基质导致神经系统过度活跃，当外周神经系统不断向中枢神经系统发送疼痛信号，而大脑和脊髓产生较少的抑制作用，导致中枢神经系统中伤害性感觉神经元对正常或阈下初级传入信息的反应增加，从而促进疼痛[9,13,14]。Cooper 等[15]认为慢性疼痛涉及从外周组织到中枢神经系统病理的转变，此项研究与Paley 等[16]的发现表明，在慢性疼痛状态下，炎性细胞因子的平衡发生了变化，使外周伤害感受器变得敏感，疼痛阈值降低，证明局部和全身炎症是中枢致敏和慢性疼痛发展的潜在机制之一。此外，Clauw 等[9]在纤维肌痛病人的脑脊液中抑制疼痛的神经递质（如γ-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素）降低，促进疼痛的神经递质（如谷氨酸、P 物质）表达增高，表明慢性疼痛病人存在神经传递失调现象。最近，我国学者关注到印迹细胞在学习记忆领域的重要性，提出印迹细胞可能在疼痛慢性化的学习记忆机制中发挥了作用[17]。在上述多重机制的作用下，痛阈值降低，疼痛反应增强，在中枢敏化主导下，慢性疼痛得以产生和持续。

2.ITDD 的起源与发展

ITDD 历史悠久，可追溯到19 世纪，由Leonard率先行局部麻醉药物鞘内镇痛。1898 年，Bier 首次报道了使用鞘内注射可卡因后进行手术。此外，Yaksh 等[18]证明了吗啡具有中枢神经系统介导的镇痛作用。随后，ITDD 于20 世纪70 年代开始发展，Uhle 等[19]通过评估脊髓给药后的镇痛效果，观察到C 纤维释放的P 物质被脊髓吗啡抑制，开启了在脊髓水平上调控传入脊髓信息的篇章。此后，伴随对受体神经递质系统和参与脊髓后角伤害感受的细胞内过程研究逐渐深入，Cohen 等[20]研究了单独或联合鞘内注射吗啡以外的其他镇痛药的效果。随着对鞘内镇痛药代动力学和药效学的发展及技术进步，ITDD 的适应证由最初仅用于癌痛或严重痉挛，扩展到慢性非癌痛的长期治疗。

二、ITDD 治疗慢性疼痛的适应证及病人选择

ITDD 治疗慢性疼痛的适应证可分为慢性癌痛和慢性非癌痛。ITDD 可直接将药物输送到中枢神经系统周围区域，减少血脑屏障的隔室效应，这意味着镇痛剂量可以大大减少，以吗啡为例，与口服每日剂量相比，鞘内给药的每日剂量可减少为12至300 分之一，此外鞘内注射还会减少药物的不良反应，对于长期治疗慢性疼痛有着深远意义，现将适应证详述如下。

1.慢性癌性疼痛

慢性癌痛病程长，程度重，特别是在转移癌或晚期癌症病人中，超过33%的病人表现为中度或重度疼痛，通常需要口服高剂量阿片类药物疼痛才能缓解，但高剂量药物导致严重的不良反应，包括便秘、呼吸抑制，甚至死亡。一些研究表明，在重度癌痛病人中，ITDD 是一种安全有效的疼痛管理方法，可大大减少阿片类药物的需求，即使在癌症的早期，也应考虑对患有严重疼痛的癌症病人进行ITDD 镇痛，以缓解疼痛提高生活质量。

2.慢性非癌性疼痛

慢性非癌性疼痛多来源于骨骼疾病，以脊柱疾患多见，如椎体压缩性骨折、椎体滑脱症、椎管狭窄症、椎间盘突出症、骨质疏松症等，此外，还来源于带状疱疹后神经痛、周围神经病变、周围缺血性病变、混合性疼痛综合征，如脊柱术后疼痛综合征(failed back surgery syndrome, FBSS)、伤害感受性疼痛、内脏痛等，当不符合手术指征或者经其他治疗方案（如保守治疗、介入治疗）效果不佳时，可以考虑行ITDD 镇痛。

3.病人选择

谨慎选择病人对于ITDD 的治疗成功十分关键，其适应证如上所述，即在常规镇痛方式（常规药物治疗、介入治疗、康复及认知行为治疗）无效且无手术适应证时的慢性癌痛及慢性非癌性疼痛，具体包括：①中重度疼痛病人，疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分＞ 4；②常规镇痛方式（药物治疗、介入治疗、康复及认知行为治疗）无效且无手术适应证病人；③ITDD 试用阶段可有效控制疼痛（一般认为，至少10 小时疼痛改善50%以上），功能得到改善，不良反应可耐受的病人；④采取口服或透皮给药方式时出现不可接受不良反应的病人。禁忌证包括：①严重的药物依赖；②严重血液疾病、再生障碍性贫血等；③全身或局部严重感染；④皮肤问题及植入物异物反应和过敏反应；⑤精神心理异常；⑥药物或酒精滥用史；⑦其他植入禁忌，如解剖结构异常、脑及椎管内占位性病变[21]。

三、ITDD 常用药物

目前吗啡和齐考诺肽是唯一被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)批准用于ITDD 治疗慢性疼痛的药物。2007 年，国际神经调控学会组织多国专家，结合指南，评估循证医学证据，通过多学科镇痛专家共识会议(polyanalgesic consensus conference, PACC)，对鞘内药物的使用作出推荐，随后于2012 年、2017 年结合文献报道及应用情况，对专家共识进行修订，现已根据癌痛与非癌痛、局灶性疼痛与弥漫性疼痛的分类作出药物的分级推荐[22]，本文将ITDD 常用代表药物要点简要整理，见表1（含镇痛机制、药物特点、PACC推荐用量[22]、药物适应证及不良事件）。

1.阿片类受体激动剂

G 蛋白耦联阿片类受体激动剂可分为μ、δ 及κ三种，被认为主要在脊髓背角的第二层（胶状质）发挥作用，其镇痛机制为：①突触前作用：与N 型电压依赖性Ca2+通道相互作用，减少Ca2+内流，阻止再摄取，从而抑制神经递质（P 物质、乙酰胆碱等）的释放；②突触后作用：抑制腺苷酸活化酶，导致K+通道开放，增加K+外流，突触后膜超极化，使得突触后二级神经元反应迟钝。

（1）吗啡：吗啡是慢性疼痛ITDD 的首选阿片类药物，其亲水性强，起效慢，作用时间长，注入后其扩散速度强于其他阿片类药物，从而镇痛范围更广。鉴于其有效性[13]和长期的ITDD 历史，它被认为是ITDD 镇痛的金标准，通常ITDD 1 mg 吗啡相当于硬膜外给药10 mg、静脉注射100 mg 或口服300 mg。值得注意的是，由于吗啡是G 蛋白偶联受体的强激活剂，因此脱颗粒肥大细胞激活成纤维细胞，可能更容易产生鞘内脑膜肿块[23]。

（2）氢吗啡酮：氢吗啡酮属于吗啡的衍生物，其作用机制类似于吗啡，镇痛作用是吗啡的5～10倍，常用于对吗啡耐受或不良反应较严重的病人。但在Johansen 等[24]关于羊模型临床前研究中，氢吗啡酮高浓度时易产生占位性肉芽肿。

（3）芬太尼：芬太尼是亲脂性阿片类药物，起效快，作用时间短，因其在长时间ITDD 中效果良好，但较吗啡作用范围小，被作为治疗慢性非癌性局部疼痛的一线药物。Yaksh 等[25]开展的临床前试验证明在高浓度时，没有产生占位性肉芽肿。

（4）舒芬太尼：舒芬太尼属亲脂性阿片类药物，特点与芬太尼类似。Monsivais 等[26]通过对12 名慢性神经病理性疼痛的病人行ITDD 舒芬太尼长期治疗，观察到病人疼痛评分明显下降，且未观察到与药物毒性直接相关的并发症，也没有发生肉芽肿生成或致死性结局。

2.α-2 受体激动剂

与阿片类药物机制类似，α-2 受体激动剂与突触前受体及突触后受体均可相互作用，导致突触前Ca2+内流减少，突触后K+内流增加，从而启动突触后细胞膜的超极化。可乐定是ITDD 最常见的α-2 受体激动剂，Feng 等[27]的研究表明，当对大鼠鞘内输注可乐定后，可显著抑制神经免疫激活，即抑制神经胶质激活、促炎细胞因子产生以及核转录因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB) 激活和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)激活，从而产生镇痛作用。可乐定与局部麻醉药和吗啡联合使用可协同镇痛[22]。可乐定主要与阿片类药物联合用于治疗神经性疼痛。此外，鞘内注射可乐定可降低吗啡耐受的风险，从而降低因剂量增加导致的阿片类药物不良反应风险[19]。可乐定已被证明在疼痛控制方面以剂量依赖的方式有效，高剂量时，疼痛控制更好，心血管不良反应少，在低剂量时具有更多的心血管不良反应[28]。

3.γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体激动剂

GABA 受体分为3 种亚型：GABAA、GABAB和GABAC受体，GABAA和GABAB受体与疼痛控制有关，GABAA受体是细胞膜上的化学门控通道，属促离子型受体，与突触后膜Cl-通道相耦联，通道激活后，Cl-内流入细胞，导致突触后膜超极化，产生突触抑制作用，GABAB受体属于G 蛋白耦联受体，主要分布于突触前末梢上，激活后抑制Ca2+内流，在突触前抑制中起重要的作用，此外，可增加突触后膜对于K+的渗透性，K 内流增加导致突触后膜超极化，使得二级神经元疼痛迟钝。咪达唑仑是一种具有GABAA受体激动剂活性的苯二氮䓬类药物，用于鞘内治疗，也可作为局部麻醉药用于脊髓麻醉。Prochazka 等[29]的研究表明，一次性鞘内注射咪达唑仑 (2～5 mg) 作为补充，可使腰部慢性疼痛以及FBSS 的病人获得充分的疼痛缓解，鞘内注射咪达唑仑可引起剂量依赖性镇静。巴氯芬是一种GABA 类似物和GABAB受体激动剂，主要用于通过突触后二级运动神经元的超极化来治疗痉挛，在慢性疼痛合并痉挛时可作为辅助剂使用。此外，巴氯芬可能有助于减少中枢性疼痛综合征、FBSS、神经丛疾病疼痛和幻肢痛，其药物不良事件包括嗜睡、肌张力减退、癫痫发作、自主神经不稳定、心动过缓、呼吸抑制及肉芽肿形成。加巴喷丁作为一种GABA 衍生物，主要做抗惊厥药使用。最近Teng 等[30]的研究将ITDD 加巴喷丁联合吗啡与单独吗啡比较，证明了联合应用加巴喷丁时，用较低剂量的吗啡可获得类似的镇痛效果，但会伴有较高的头晕和嗜睡发生率。

4.N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA) 受体拮抗剂

NMDA 受体位于突触后膜，是一种兴奋性氨基酸受体，具有独特的双重门控通道，它既受膜电位控制也受其他神经递质控制，NMDA 受体被激活后，增加了膜对Ca2+的通透性，导致Ca2+内流增加，该受体的反复激活导致中枢神经元过度兴奋，产生异常性疼痛和痛觉过敏。氯胺酮是最常用的非竞争性NMDA 受体拮抗剂，主要用于胃肠外给药，且因氯胺酮狭窄的治疗窗口，可能会导致许多严重的剂量依赖性不良反应，如情绪障碍、知觉改变和智力功能下降，此外，氯胺酮的神经毒性作用也值得注意。Vranken 等[31]的研究表明鞘内注射会导致神经毒性，推荐ITDD 氯胺酮仅适用于患有慢性疼痛的晚期癌症病人。

5.钙通道阻滞剂

电压依赖性钙通道存在多种亚型（L、N、P、Q 及T 亚型），其中N 亚型与疼痛感受有关。齐考诺肽是一种合成肽，可选择性地阻断脊髓背角中的突触前N 型钙通道。通过抑制降钙素基因相关肽、谷氨酸和P 物质的释放，破坏疼痛信号的传递，是目前临床上唯一应用于ITDD 的钙通道阻滞剂。ITDD 应用齐考诺肽治疗慢性疼痛疗效显著，可突然停药而无撤药反应。但其药物不良反应的发生率较高（如头晕、恶心、眼球震颤、平衡障碍、意识混乱等），FDA 指出，一些病人可能会出现严重的精神、情绪变化（如精神错乱、抑郁、幻觉和警觉性下降），有精神障碍病史的病人不应使用该药物。此外，该药治疗窗口狭窄，即最小有效浓度与最低中毒浓度比较接近，使用时应注意剂量的精准控制。Pope 等[32]提出一种弹性夜间给药方式，用于提高齐考诺肽的安全性和有效性，降低药物不良反应。

6.Na+通道阻滞剂

主要指部分局部麻醉药，通过阻断神经元细胞膜中的电压门控Na+通道，从而阻断动作电位传播，达到抑制疼痛的作用。与所有其他靶向脊髓背角的鞘内药物不同，局部麻醉药被认为优先对神经根丝发挥作用，通常把局部麻醉药与阿片类药物联合使用，这可减少阿片类药物的用量及发生不良反应的风险，疼痛控制效果良好[33]。常见应用于ITDD 的局部麻醉药有丁哌卡因、罗哌卡因及丁卡因。丁哌卡因是ITDD 使用最多的局部麻醉药，Bienfait 等[34]的研究表明ITDD 丁哌卡因-吗啡比罗哌卡因-吗啡在保证安全性的前提下，更为有效，且成本更低。

四、鞘内药物输注系统(intrathecal drug delivery system, IDDS)及技术要点

ITDD 可分为一次性鞘内药物注射或鞘内药物持续输注给药，一次性鞘内药物注射主要应用于ITDD 药物测试。此外，最近新兴的药物靶向平台（如转染平台或一些反义寡核苷酸）可能仅需要一次鞘内注射就可以与靶点结合。而慢性疼痛的治疗多使用鞘内药物持续输注给药，虽然已实现大脑和脑室的ITDD，但目前仍集中于向脊髓鞘内空间输送，因此重点介绍ITDD 系统装置及技术要点。

1.IDDS

IDDS 可分为外部式IDDS、半植入式IDDS 及全植入式IDDS，主要部件包括药物输送泵或端口以及植入导管（输注系统）。外部式IDDS 通过流动输液泵输注药物，因导管暴露于环境，具有较高的感染率；半植入式IDDS 导管位于体内，移动输液泵位于体外，比外部系统具有更低的感染风险，易于管理且价格低廉，但携带移动输液泵妨碍了病人的卫生及生活，通常用于药物治疗的测试阶段或预期寿命小于3 个月（有时为6 个月）的慢性癌痛病人；全植入式IDDS 因系统全部植入体内，病人感染风险低，药物管理方便，使病人具有极大的独立性，但因其侵入性及价格昂贵，当经济条件允许，病人又同时希望降低感染风险、减少对正常活动的影响时可选择使用，适用于预期寿命大于6 个月的慢性疼痛病人（如慢性非癌痛病人及预后较好的慢性癌痛病人），因而全植入式IDDS 成为治疗慢性非癌痛最常用的系统，现将主要部件详述如下。

（1）药物输送泵：可分为固定流速泵和可变流速泵。

固定流速泵：其目的是向目标区域提供持续稳定的药物，由提供动力的气体压力腔包裹着钛制储药器，泵以机械方式运行，身体热量使腔内的气体膨胀，将药物通过导管挤压到目标部位。由于该装置是纯机械式的，没有电机失速的风险，系统寿命更长，压力和温度等外部因素对药物输送的影响很小。但因药物是连续输送，无法满足个人需求，也没有病人推注的机制，可能导致慢性疼痛病人耐受性的发展和不良反应的增加，而疼痛控制无效，因此美国已不再使用固定流量泵来治疗慢性疼痛，但其他国家地区仍有使用。

可变流速泵：目前最常用的可变速率泵有蠕动连续泵以及阀控推注泵。

蠕动连续泵以SynchroMed®II 泵为代表，泵由一个压力低于3～5 psi 的低压金属波纹管储药器组成，波纹管周围有加压气体对其施加压力，可根据药物的体积改变体积，储药器滚轮通过在沿管道的多个点位的堵塞作用，以控制药物流动，经由齿轮传动的转子系统，通过内部导管以蠕动方式输送药物，泵允许病人通过其独特的个人治疗管理器编程系统，针对自身疼痛情况来控制药物推注方式及流速。值得注意的是，药物流速会受外部压力等环境因素的影响，且病人若行开放式、坐式或站立式机器的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)后，会发生持续20 分钟的电机失速，该泵的寿命一般为5～7 年。

阀控推注泵以Prometra®II 泵为代表，由两个微阀（入口阀和出口阀）、剂量室和流量激活阀组成，药物通过打开的入口阀进入剂量室，此后入口阀关闭，出口阀随之打开，药物通过该正压阀控方式得以输送。正因为这种设计，泵不受外部因素（如压力、温度变化）而导致剂量波动。应注意的是，行MRI 时，流量激活阀关闭以防止药物离开泵体，因此行MRI 后需要移除该泵更换药物，重置阀门，该泵的寿命大约10 年。

（2）植入导管：导管与各自的IDDS 配套，一般由不透射线的硅酮或聚氨酯材料制成，导管标准外径为1.2～1.5 mm。理论上，如果导管尖端靠近疼痛产生区域，可以获得分段镇痛，将导管尖端远离疼痛产生区域会降低脂溶性药物的疗效。

2.IDDS 植入技术要点

植入导管在局部麻醉下插入，病人躺下或向前弯曲，穿刺点一般选择L2以下的低位点，在透视引导下，Tuohy 针以45°角插入，当针进入蛛网膜下腔后，移除管心针并插入导管，直到导管尖端位于病人疼痛区域鞘内脊神经支配节段（如治疗下腹部疼痛，导管尖端应放置在T8～T10水平），见有脑脊液流出则证明穿刺成功，于近肌肉处的导管前部行肌肉固定，将导管主体引至已制作好的皮下囊袋（一般在上腹部，所需区域应保证泵距离周围骨性结构＞ 5 cm，避免存在瘢痕、缺陷和明显感染的皮肤区域），全植入式IDDS 在此连接药物输送泵，将泵埋入皮下，半植入式IDDS 在此连接端口系统，经皮穿刺将系统连接到外部药物泵。

五、ITDD 治疗慢性疼痛相关进展

ITDD 现已成为临床上公认的一种有效治疗慢性疼痛的方式。早在1999 年，Anderson 等[35]在一项涉及30 名慢性非癌症疼痛病人的前瞻性研究中，报道了ITDD 吗啡治疗3 个月后疼痛VAS 评分下降37%；随后，Rauck 等[36]在一项针对119 名慢性癌痛病人的研究中，发现ITDD 吗啡治疗1 个月后病人平均疼痛评分下降31%，这些研究充分证明了吗啡作为ITDD 首选药物的有效性。此外，随着最近大量基础研究及临床研究的开展及报道，表明了ITDD 在治疗多种慢性疼痛方面有着良好的效果，现将当前研究进展及其结果概括如下。

1.关于治疗慢性癌痛

Perruchoud 等[37]的荟萃分析表明：与基线相比，病人通过鞘内给药，慢性癌痛在统计学差异显著且持续减少。研究表明，胰腺癌病人的慢性癌痛发生率高。Puntillo 等[38]研究表明，应用ITDD 2 个月后，病人VAS 评分由8.8 降至4.4；Carvajal 等[39]总结了18 项包含至少236 名胰腺癌慢性癌痛病人的研究，总结性指出ITDD 对于疼痛缓解的积极作用。因原发性或转移性骨癌引起慢性癌痛的具体细胞和分子机制不明，治疗骨癌癌痛仍是临床的重大挑战。最近一些基础研究表明，通过ITDD 注入不同药物治疗骨癌癌痛是有效的方法，Khasabova 等[40]通过ITDD 使用消散素D1 和E1，减少了骨癌癌痛小鼠的痛觉过敏；Yang 等[41]证明了当经ITDD 注入去乙酰化酶Sirtuin 1 激活剂SRT1720 后，可能通过环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)/CREB 调控转录共激活因子1 (CREB regulated transcription coactivator 1, CRTC1)信号通路减轻小鼠骨癌癌痛；He 等[42]研究了鞘内注入组蛋白去乙酰化酶抑制剂亚乙基苯胺异羟肟酸，抑制了脊髓背角和背根神经节胶质细胞的活化，从而减轻大鼠骨癌疼痛；Gu 等[43]通过ITDD 注入吡格列酮，通过调节脊髓背角中过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)/磷酸酯酶与张力蛋白同源物 (phosphatase and tensin homolog, PTEN)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 信号通路来抑制大鼠骨癌慢性癌痛。Giglio 等[44]进行的一项观察性研究中，通过皮下端口与ITDD 联合注入吗啡及左旋丁哌卡因，结果显示不仅充分控制了癌痛，也缓解了抑郁、焦虑和睡眠障碍等癌症相关症状。由此可见，ITDD 是充分治疗慢性癌痛的有效途径，同时减少了药物全身不良反应，使病人生存质量得以提升。

2.关于治疗慢性非癌痛

Shao 等[45]开展了一项临床研究，利用鞘内注入齐考诺肽治疗神经性疼痛，通过生活质量调查量表-36、疼痛灾难量表、Beck 抑郁量表、Oswestry残疾指数进行评估，结果显示治疗显著改善了神经病理性疼痛病人的疼痛、功能以及情绪；Duarte 等[46]对20 名接受ITDD 的非癌痛病人进行了长达13.5年的随访研究，结果表明在疼痛强度及心理社会变量（如应对能力、自我效能、抑郁评分、生活质量、家务能力、行动能力、睡眠质量和社交生活能力）方面，病人较基线均有显著改善；此后Sommer 等[47]进行了更长时间的队列研究，评估了27 名慢性非癌痛病人经ITDD 泵入阿片类药物的效果，结果显示，经过3 年的治疗，ITDD 药物剂量达到稳定状态，不良反应和并发症发生率较低，即使经过15年的时间跨度和多次更换泵系统后，该治疗仍有降低疼痛强度的效果，表明了ITDD 治疗慢性非癌痛的良好效果。Wu 等[48]通过ITDD 注入丁哌卡因治疗坐骨神经慢性收缩损伤大鼠，观察到疼痛缓解与脊髓背角和坐骨神经中小胶质细胞M1极化的抑制、小胶质细胞M2 极化增加以及干扰素调节因子5(interferon regulatory factor 5, IRF5)/嘌呤能受体P2X4(P2X4 receptor, P2X4R) 和高迁移率族蛋白B1 (high mobility group protein 1, HMGB1)/Toll 样受体4 (Tolllike receptor 4, TLR4)/NF-κB 通路的抑制有关，为预防性ITDD 应用丁哌卡因的抗神经病变作用提供了分子和生化证据。由此可见，ITDD 是长期治疗慢性非癌痛病人的理想方案之一。

六、总结与展望

慢性疼痛的病因多种多样，因其顽固性、难治性，影响病人原发病的治疗及生活质量，受慢性疼痛困扰的病人数量众多且在不断增加，给临床带来了严峻的挑战。随着相关研究成果的积累以及临床应用的推进，ITDD 已成为公认治疗慢性疼痛的有效方法，在缓解病人疼痛、降低药物不良反应、改善病人的生存质量和心理状态等方面卓有成效。但ITDD 也会引起一些风险及并发症，根据其来源可分为两类，药物来源并发症包括药物的不良反应（见表1）和药物引起的戒断综合征，IDDS 来源的风险及并发症（见表2）包括植入相关的风险、设备相关的并发症及程序操作相关的风险。因此，在技术革新、设备完善以及用药策略方面仍需进一步探索，例如追求鞘内植入技术精准化、微创化，优化药物输注泵给药机制、延长药物输注泵寿命，探索更为有效的慢性疼痛鞘内药物等。因此，持续的基础及临床研究对促进ITDD的发展进步至关重要，这需要相关研究者和临床医师坚持不懈、孜孜以求。