新型肾结石临床-影像组学模型在预测经皮肾镜结石清除率的应用价值

吴 宇,付 永,谷明利,刘建民

肾结石作为泌尿外科常见疾病,部分国家其患病率可达10%以上[1],每年相关的治疗费用高达数十亿美元。经皮肾镜碎石取石术(percutaneous nephrolithotomy,PCNL)治疗复杂性结石、肾盂输尿管连接部大结石及鹿角形结石成为首选[2]。由于结石的负荷和分布、集合系统的解剖结构及术者的操作熟练度是因人而异的,所以术后结石残留在所难免。为满足临床医生需求,有国外学者提出S.T.O.N.E评分[3]、Guy′s分级 (Guy′s score,GSS)[4]与CROES图表计数系统[5]用于术前评估肾结石的复杂程度及预测术后残石的发生率,有助于术前医生对于病人病情的评估及交流,然而这3种评分系统对结石清除率(stone-free rate,SFR)的预测精准度仍有争议。近年来,伴随影像技术的提升及影像组学的研究深入,其临床应用越发广泛。该影像组学的新方法已被证明能够影响和改变肿瘤领域的诊断和治疗策略[6-8]。此外,多项研究[9-10]表明,基于影像组学或机器学习的预测模型对于某些手术治疗,如输尿管软镜碎石和体外冲击波碎石的术后结果预测更加精准。基于此,本研究开发一种结合影像组学特征和临床指标的新型PCNL预测模型,特别是对于鹿角形肾结石,用于PCNL的术前评估和预测SFR。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月至2019年6月我科行PCNL治疗的113例肾结石病人临床及影像学资料,所有病人均采用标准单通道,按照术后是否有结石残留分为结石清除组和结石残留组。排除标准:严重的心肺功能、凝血功能异常或脊柱畸形不能耐受手术者;重度尿路感染或肾功能不全者;合并同侧泌尿系统肿瘤的病人。病人术后一个月复查尿路平片,确定病人肾结石清除的评估标准为:未发现肾结石表现或残石碎片<4 mm。收集所有病人临床特征和术前影像学资料,依据病人CT图像获取相应的影像组学数据。采用随机种子法将病人数据以7∶3比例随机分为训练集79例和验证集34例。GSS依据结石部位、情况以及肾脏解剖情况分为Ⅰ～Ⅳ级。Ⅰ级为肾盂或中/下盏单发结石,具有简单的集合系统解剖结构;Ⅱ级为集合系统解剖正常且上盏单发结石、集合系统解剖正常且多发结石、集合系统解剖异常且单发结石;Ⅲ级为集合系统解剖异常且多发结石、部分鹿角形结石、肾盏憩室结石;Ⅳ级为完全鹿角形结石或伴有任何的脊柱损伤或畸形。

1.2 资料收集

1.2.1 临床资料 (1)一般情况,包括年龄、性别、术前1周内是否发热;(2)结石位置,包括上盏、中盏、下盏、肾盂、输尿管;(3)结石大小,根据本院CT报告单描述的结石长度与宽度;(4)术前尿常规及尿培养;(5)术前、术后血常规及生化常规;(6)病人住院时间。

1.2.2 影像组学资料 收集病人泌尿系CT影像资料,CT影像扫描参数:管电压100～120 kV,自动管电流200～350 mA,旋转时间0.5 s,层厚5 mm。按以下流程分析:(1)通过开源软件3D-slicer (version 4.9.0;www.slicer.org)导入DICOM格式CT影像数据,构建Radiomics数据库。(2)手动逐层划取结石感兴趣区域(volume of interest,VOI),在勾画结石轮廓时,设置阈值区分肾脏及周围组织,提高VOI的准确性。影像组学特征数据源于VOI,为降低人为误差,每位病人的结石轮廓线由2名泌尿外科住院医师共同勾画,汇总后由1名泌尿外科主任医师确定病人的全部结石被包含在VOI中(见图1),将生成的VOI保存后得到包含病人影像组学数据特征的nrrd文件及其标签文件。(3)打开计算机程序设计语言工具Python(version3.8),利用PyRadiomics语言分析包提取并计算所有特征值。PyRadiomics[11]是一个开源的分析平台,包含目前所有的影像纹理分析算法,利用相对应的Dicom格式开源模块,对数据文件进行解码和数据获取,通过定义及批量计算将数据处理,最终获得量化后的影像组学特征[12]。本研究共提取出120个影像组学特征,包括以下几大类:(1)一阶统计量特征19个;(2)2D形状特征10个;(3)3D形状特征16个;(4)灰度共生矩阵24个;(5)灰度长度矩阵16个;(6)灰度形状矩阵16个;(7)邻域灰度差矩阵5个;(8)灰度依赖矩阵14个。

1.3 影像组学特征筛选 Lasso回归是一种用于多共线数据或高维数据的高级变量选择算法。既往研究[13]表明,将Lasso回归引入到多共线数据或高维数据分析中,在简化模型复杂性的同时,提高模型的预测精准度。使用10倍交叉验证法选择λ值,以误差最小的λ值为标准,所对应的因素即为筛选出来影响清石率的因素。

1.4 影像组学特征预测效果评估 在训练集中,使用logistic回归方程构建预测模型,该模型结合了用于预测无结石状态的影像组学特征和临床因素。通过受试者工作特征(ROC)曲线计算的曲线下面积(AUC)用于评估已建立模型的辨别性能[14]。描绘校准曲线以评估临床-影像组学模型的预测准确性,然后进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。采用十折交叉验证,计算AUC值并评估模型的预测效果,将构建好的最佳预测模型应用在验证集中,来进一步验证模型的预测效果。

1.5 手术方法 麻醉取截石体位,常规消毒、铺巾。输尿管镜下将输尿管导管插入患侧,将导尿管与输尿管导管相固定,建立人工肾积水。更换俯卧位,垫高腰部,重新消毒、铺巾。在B超引导下,根据结石大小位置和肾积水程度选择穿刺点,穿刺成功后置入金属导丝,两步法将合适大小的筋膜扩张器扩张至目标盏内,保留外鞘。采用瑞士EMS超声气压弹道碎石机碎石后吸出或冲出,探查视野无明显结石残留及出血,留置输尿管支架管后退镜。留置肾造瘘管一根并清洁包扎固定造瘘口。

1.6 统计学方法 采用t检验、秩和检验、χ2检验、Lasso回归分析、logistic回归分析和ROC曲线分析。

2 结果

2.1 2组病人一般资料比较 113例病人术后一个月复查泌尿系影像,结石清除者68例,结石残留者45例,总体SFR为60.2%。2组病人性别、术后血白细胞(WBC)、住院时间、结石长度、结石宽度及GSS差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 病人一般资料比较

2.2 肾结石病人临床数据分析 将表1中差异有统计学意义的变量进一步行单因素和多因素logistic分析。单因素logistic分析显示,性别、GSS、术后血WBC、结石长度、结石宽度差异均具有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表2)。多因素logistic分析显示,性别、GSS、术后血WBC为PCNL术后SFR的独立预测因子(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表2 肾结石病人临床特征的单因素logistic回归分析(训练集)

表3 肾结石病人临床特征的多因素logistic回归分析(训练集)

2.3 影像组学特征筛选

2.3.1 Lasso回归筛选影像组学特征 在训练集中,通过Lasso回归分析提取的120个影像组学特征,采用最小标准和10倍交叉验证法,通过引入惩罚调整参数(λ)对模型系数进行压缩,使无关系数趋向于零,从而实现变量的自动筛选,筛选出14个影像组学特征有意义(见图2)。

2.3.2 影像组学特征的单因素回归分析 将Lasso回归筛选出的有意义的变量进一步行单因素和多因素logistic分析,结果显示,最大三维直径、球度差异均具有统计学意义(P<0.05和P<0.01)(见表4、5)。

表4 病人影像组学特征的单因素回归分析(训练集)

表5 病人影像组学特征的多因素回归分析(训练集)

2.4 构建临床-影像组学模型及预测效果评价

2.4.1 预测PCNL术后SFR的概率模型 将多因素logistic回归分析有意义的变量依次纳入回归方程,得出预测PCNL术后SFR的概率模型。

临床概率模型:P=1/1+EXP(-4.896+1.78×GSS)

影像组学概率模型:P=1/1+EXP(-3.392-0.4 156×最大三维直径-1.999 2×球度+1.03×GSS)

2.4.2 预测模型ROC曲线分析 纳入GSS的模型训练集AUC值为0.843 (0.83～0.95),诊断阈值为0.46,灵敏度为76.3%,特异度为83.5%;验证集AUC值为0.697(0.64～0.99),诊断阈值为0.45,灵敏度为67.2%,特异度为73.3%;纳入影像组学两个指标(最大三维直径,球度)综合预测效果达0.923(0.85～0.97),诊断阈值为0.87,灵敏度为99.5%,特异度为91.3%;在验证队列中验证建立的模型,AUC值为0.876(0.61～0.98),诊断阈值为0.45,灵敏度为79.7%,特异度为83.2%;优于GSS。

3 讨论

肾结石发病率居泌尿系结石首位。对于>2 cm的肾结石,PCNL的SFR相对ESWL及输尿管软镜更有优势,并且其手术费用更低[15-16]。但PCNL病人术后结石残留及并发症的发生不可避免,导致病人手术无效,需要再次治疗[17]。这带来巨大的安全风险和医疗资源浪费,对医患双方均造成很大困扰,所以术前评估PCNL手术效果,选择合适的病人尤为重要。伴随多种结石评分系统的相继提出,较常用的有GSS、CROES评分、S.T.O.N.E评分以及S-ReSC分级评分系统[18]。而一个评分指标易获取、评分标准易学习、评价结果稳定且一致性良好的结石评分系统具有最佳的临床应用前景。本研究选择GSS,考虑其影像学数据获取及分析简单且稳定,在应用过程中完善相关定义,如完全与不完全鹿角型结石划分、肾脏解剖异常的概念,可减少误差、避免分歧,提高SFR预测的准确性。

本研究旨在开发一种新型临床-影像组学预测模型,该模型是临床因素和影像组学特征的结合体。通过收集导致结石残留的变量,预测PCNL术后的SFR,从而针对不同肾结石病人提供个体化的治疗。本研究结果显示,结石残留组GSS为Ⅲ级46.7%、Ⅳ级26.7%的构成比明显高于结石清除组,表明GSS级别越高术后越容易出现结石残留。GSS常被用来评估肾脏解剖结构、结石负荷和分布等因素对PCNL术后结石残留的评分指标。对于多发性或鹿角形结石,因结石负荷大、分布散或角度刁钻,如平行盏、盏颈狭长等,从而导致取石困难、手术时间延长及术后结石残留多等特点[19-20]。

本研究中,将临床特征有意义的变量进行单因素及多因素logistic分析,结果显示,性别、GSS、术后血WBC升高是PCNL术后SFR的独立危险因素。一般多发性结石、鹿角型结石或感染性结石的病人手术时间较长,碎石过程中因肾盂黏膜损坏、血管破裂及感染性物质吸收增加,导致术后血WBC升高[21]。YE等[22]发现草酸钙结石和尿酸结石多见于男性,碳酸磷结石和磷酸镁铵结石在女性病人中更常见。而草酸钙及尿酸结石相对更坚硬,导致击碎难度增加,若碎石不彻底,则直接引起术后残石率增高。而术后感染或结石残留的病人,其住院天数也会相应的增加。

有文献[23]报道,随着结石体积及表面积的增加,结石负荷相应变大导致清石率下降。本研究将Lasso回归筛选出有意义的影像组学变量进行单因素和多因素logistic分析,结果显示,最大三维直径和球度是PCNL术后SFR的独立危险因素,均纳入预测模型中。

将影像组学特征数值标准化处理后,得出两个模型的公式系数,将GSS和影像组学两个指标(最大三维直径、球度)依次纳入。纳入影像组学两个指标的综合预测效果达0.923,验证队列中验证建立模型的AUC值为0.876,均优于GSS,与XUN等[24-25]研究相接近,也间接反映该模型的准确性。

随着精准医疗的快速发展,影像组学的应用越发广泛[26]。计算机辅助成像技术的快速发展使从数字医学图像中高通量提取定量特征成为可能,可以直观地理解为将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究。随着影像学技术和设备的不断提升,针对肾结石PCNL清石率的研究也越来越多。尽管影像组学在评估结石方面具有一定的优势,但目前仍无法广泛应用。本研究既要追求模型的准确性,也要重视模型的实用性,故保留部分临床因素的分析。PCNL术后结局受到术前、术中、术后等多方因素的影响。故本研究存在以下不足:首先,这是一项回顾性研究,可能会导致选择偏倚;其次,样本量相对不足及在勾画VOI时会存在一定误差;此外,该模型是基于单中心数据建立的,需要前瞻性的多中心研究来进一步验证我们的结果;最后,由于实际限制,本研究无法对多发性结石和下盏结石进行全面回顾,这可能是未来前瞻性研究的目标。

综上所述,本研究开发的新型临床-影像组学模型对于经皮肾镜病人的术前SFR具有良好的预测能力,可协助泌尿科医生与病人沟通,提供术前咨询并预测手术结果,最终可以选择合适的手术治疗方法来清除肾结石。