以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病2例并文献复习

周欣 管玉强 李新香 张新 董睿 李磊

1山东大学附属儿童医院 济南市儿童医院心内科，济南 250022；2山东大学附属儿童医院儿科研究所，济南 250022

川崎病是一种5岁以下儿童易发的急性系统性血管炎综合征，以冠状动脉损害为主要并发症，经治疗后川崎病儿童仍有3%～5%出现冠状动脉病变，后期可并发巨大冠状动脉瘤、巨噬细胞活化综合征，甚至面临猝死的风险。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种严重的、危及生命的继发的噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HLH），可并发于多种免疫性和风湿性疾病。MAS是川崎病一种罕见且危重的并发症，病死率可高达25%，严重威胁儿童生命健康，因此需尽早识别及治疗。以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病病例报道数量少，目前，对于该病诊治尚无统一标准［1］。本研究纳入山东大学附属儿童医院收治的2例以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病患儿的临床资料并复习相关文献，探讨其临床特点，通过早期识别及积极治疗，改善患者预后。

经过治疗后,全乎患者共有39例顺利治疗完成,顺利出院,有8例患者死亡,休克是导致患者死亡的主要原因,患者入院时间晚,大面积烧伤在入院前没有接受补液治疗和处理。

病例资料

患儿1，男，3岁10个月，2022年3月8日因“发热5 d，发现乳酸脱氢酶升高伴皮疹1 d”于山东大学附属儿童医院入院治疗，入院前5 d出现发热，体温最高41 ℃，无寒颤、惊厥，日发热2～3次，无结膜充血、无关节肿痛、无手足硬肿等症状，病后在家口服退热剂治疗3 d仍有高热，入院1 d前出现颜面部及躯干部红色皮疹，无痒感，院外给予“头孢唑肟、地塞米松、磷酸肌酸”治疗，仍反复发热。体格检查：神志清楚，精神反应差，颜面部及躯干部散在红色皮疹，双侧颈部可触及大小约1.5 cm×1.8 cm淋巴结，质软，活动可；结膜略充血，口唇干红，肝肋下约1.5 cm，质软，四肢末端硬肿。辅助检查：血常规白细胞计数5.71×109/L，中性粒细胞百分比83%，淋巴细胞百分比13%，血红蛋白111 g/L，血小板计数175×109/L，C反应蛋白（CRP）19.4 mg/L，降钙素原3.159 µg/L，血沉17 mm/h，铁蛋白5 360 µg/L，纤维蛋白原2.65 g/L，D-二聚体14.95 mg/L，乳酸脱氢酶3 162 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）3 801 µ/L，天冬氨酸转氨酶（AST）2 942 U/L，三酰甘油2.59 mmol/L，白细胞介素-6（IL-6）17.34 ng/L，肿瘤坏死因子α（TNF-α）1.52 ng/L，干扰素-γ（IFN-γ）39.26 ng/L，IL-10 14.48 ng/L，免疫球蛋白A（IgA）1.86 g/L，IgG 5.95 g/L。骨髓涂片示感染骨髓象、偶见噬血细胞的组织细胞（图1）；心脏彩超（含冠状动脉病变）示未见明显异常；头颅及胸部CT示未见明显异常；自然杀伤细胞（NK）活性（%）14.56%（参考值≥15.11%）（图2）；CD107a激发实验结果（图3）。入院诊断：⑴川崎病观察，⑵肝功能异常。住院第1天给予静脉注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）1 g/kg，保肝、磷酸肌酸等治疗。住院第2天患儿持续高热、嗜睡，复查血清铁蛋白6 350 U/L，纤维蛋白原1.51 g/L，补充诊断“MAS”，继续给予静脉注射IVIG 1 g/kg，患儿仍有持续高热，全身皮疹加重，同时给予甲泼尼龙冲击治疗20 mg/（kg·次），冲击3 d。患儿住院第4天体温降至正常，皮疹逐渐消退。住院第5天患儿激素改为甲泼尼龙1.7 mg/（kg·次） q8h静脉滴注，患儿病情平稳，糖皮质激素逐渐减量。住院第7天甲泼尼龙减至1.7 mg/（kg·次） q12h，住院第9天甲泼尼龙减至1.7 mg/（kg·次），住院第10天患儿双手出现典型指端膜状脱皮。住院第12天体温平稳，皮疹完全消退，复查心脏彩超未见冠状动脉扩张，嘱出院，给予阿司匹林（75 mg qd）、甲泼尼龙（28 mg qd）口服，出院后甲泼尼龙至第8周逐渐减停，阿司匹林第8周停药。出院后1个月、3个月、6个月患儿复诊，查心脏彩超未见异常，血常规、血沉、CRP、铁蛋白、乳酸脱氢酶未见异常。

图1 以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病患儿1骨髓涂片（箭头处为噬血细胞）

图2 以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病患儿1自然杀伤（NK）细胞活性（%）

图3 以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病患儿1 CD107a激发实验

患儿2，女，1岁2个月，2022年7月27日因“发热5 d”于山东大学附属儿童医院入院治疗，入院前5 d出现发热，体温最高40.6 ℃，伴寒颤，无惊厥，口服布洛芬后体温可降至正常，4～6 h复升，呕吐3次，为非喷射，呕吐物为所进食物，无结膜充血，无皮疹，无手足硬肿，院外给予“喜炎平、地塞米松”等治疗3 d，患儿仍有持续发热。既往史：患儿既往有贫血病史。体格检查：神志清，精神反应欠佳，中度贫血貌，面色苍黄，双侧颈部可触及大小约1.5 cm×1.5 cm淋巴结，活动可，全身无皮疹，咽部充血，腹软，肝肋下2.5 cm，质软，脾肋下1.5 cm，质软，四肢末端无硬肿。辅助检查：血常规白细胞计数8.32×109/L，血红蛋白65 g/L，平均红细胞体积57.8 fl，平均红细胞血红蛋白283 g/L，血小板计数40×109/L，中性粒细胞百分比79.8%、淋巴细胞百分比17.6%，CRP 67.93 mg/L，降钙素原＞100 µg/L，血沉4 mm/h，TNF-α 1.03 ng/L，IFN-γ 0.93 ng/L，IL-6 38 ng/L，IL-10 11.23 ng/L，纤维蛋白原1.96 g/L，D-二聚体22.27 mg/L，铁蛋白1 880 µg/L，IgG 4.63 g/L，IgA 0.623 g/L，IgM 1.49 g/L，乳酸脱氢酶602 U/L，ALT 30 U/L，AST 94 U/L，总胆红素21.9 µmol/L，三酰甘油5.7 mmo/L，复查血常规白细胞计数9.29×109/L，血红蛋白82 g/L，平均红细胞体积64 fl，平均红细胞血红蛋白269 g/L，血小板计数1 035×109/L，中性粒细胞百分比15.4%，淋巴细胞百分比74.7%，CRP、降钙素原正常，心脏彩超示心包积液（少量），腹部彩超示肝脾肿大，腹腔、盆腔积液（少量），骨髓细胞学示：⑴符合血小板减少症、符合感染，⑵三酰甘油伴系增生不良、偶见吞噬样组织细胞（图4），行腰椎穿刺术查脑脊液未见明显异常。入院诊断：⑴脓毒症，⑵贫血，⑶噬血细胞综合征观察。给予甲泼尼龙琥珀酸钠［2 mg（/kg·次）q8h］并给予IVIG 1 g（/kg·次）×2 d，及头孢唑肟抗感染、补铁治疗，住院第2天患儿热峰下降至38 ℃，发热间隔时间延长至8～10 h发热1次，精神状态好转，患儿住院第4天体温降至正常。血红蛋白升至71 g/kg，住院第6天甲泼尼龙减至2 mg（/kg·次）q12h。住院第9天甲泼尼龙减至2 mg（/kg·次）qd，住院第10天手指末端出现典型膜状脱皮（图5），复查血常规血红蛋白升至82 g/kg、血小板计数1 035×109/L，铁蛋白降至正常范围，查心脏彩超冠状动脉未见明显异常。修正诊断：⑴不完全川崎病，⑵巨噬细胞活化综合征。住院第11天出院，出院后继续口服甲泼尼龙8 mg qd，14 d逐渐减停，双咪达莫12.5 mg bid、阿司匹林37.5 mg qd（8周）。出院后半个月随诊甲泼尼龙减停，血常规血红蛋白升至85 g/L、血小板恢复正常范围。出院后1个月、3个月随诊心脏彩超冠状动脉未见明显异常。

图4 以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病患儿2骨髓涂片（箭头处为噬血细胞）

图5 以巨噬细胞活化综合征起病的川崎病患儿2手指膜状脱屑

本研究通过山东大学附属儿童医院医学伦理委员会批准（SDFE-IRB/P-2022059）。

川崎病合并MAS中，多种细胞因子参与了的细胞因子级联反应，包括TNF、IFN-γ和大量IL如IL-1、IL-6、IL-18、IL-33［10-11］。Chen等［12］认为IFN-γ和IL-10显著升高、IL-6轻微升高可能是川崎病合并MAS的早期指征之一。病例1 IL-6轻微升高，IFN-γ、IL-10显著升高，符合上述观点。病例2 IL-6升高明显，IFN-γ降低，IL-10升高，与报道不同。骨髓涂片发现噬血现象是支持MAS的一项重要指标，川崎病-MAS骨髓中出现噬血细胞的发生率为66%～88%，较其他HLH或MAS骨髓中出现噬血细胞的发生率（50%）稍高。本文2例患儿骨髓中均有不同程度吞噬细胞。

讨论

MAS是一种严重的、危及生命的侵袭性免疫过度活化综合征，在儿童最常见继发于全身型幼年特发性关节炎（systemic onset juvenile idiopathetic，sJIA），还可继发于其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、川崎病等。以上疾病继发MAS的发生率不同，sJIA约10%，SLE在0.9%～4.6%之间，川崎病约1.1%。目前，川崎病合并MAS发病机制研究甚少，共同的免疫学机制可能是川崎病发生MAS的原因之一［1］。MAS患儿体内受损的NK细胞和CD8+细胞毒性T细胞不能溶解感染或激活的抗原提呈细胞，导致细胞之间的长时间相互作用和促炎，细胞因子级联反应的放大，形成细胞因子风暴。细胞因子风暴导致巨噬细胞活化，吞噬血细胞，大量的炎性因子还可致全身多系统免疫损伤，进而引发多器官功能障碍。此外，川崎病-MAS患儿的冠状动脉病变发生率高达46%，而未并发MAS的川崎病患儿冠状动脉病变发生率仅为20%～25%，这意味着合并冠状动脉损伤的川崎病患儿发生川崎病-MAS的风险较高［2］。然而，See等［3］报道了1例不符合川崎病诊断标准的由病毒诱导的继发性HLH，却伴有冠状动脉扩张和巨大瘤，中国和日本也有小儿EB病毒相关性HLH出现心包积液并多发冠状动脉瘤或冠状动脉扩张的非川崎病病例报道［4-5］，由此推测冠状动脉炎可能本身就是继发性HLH的特征之一。

有研究比较甲泼尼龙冲击组［15～30 mg/（kg·d）］与非甲泼尼龙冲击组［15 mg/（kg·d）或泼尼松口服］的治疗效果，冲击治疗组血小板、淋巴细胞回升及ALT下降更快，但两者在治疗后体温恢复正常的时间方面差异无统计学意义［14］。本文中2例患儿均早期发现MAS指征，及时给予糖皮质激素治疗，预后良好，因此，未进一步应用免疫抑制剂及生物制剂药物。

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MAS是多种风湿性疾病的严重并发症，早期识别、及时干预炎症因子风暴，从而降低病死率。川崎病-MAS的治疗应兼顾川崎病的治疗原则，除一线治疗川崎病的IVIG外，激素为川崎病合并MAS治疗的首选药物，50%患儿通过糖皮质激素治疗可得到缓解，但对于糖皮质激素治疗反应不足的川崎病-MAS患者可联合使用环孢素A，目前，仅有少量川崎病-MAS患者使用IL-1和TNF-α拮抗剂的报道［2，13］，因此不推荐使用生物制剂。有研究报道8例川崎病合并MAS中，6例患者接受糖皮质激素治疗后病情好转［8］。

川崎病-MAS的预后不良可能与IVIG无反应性川崎病、不完全性川崎病及年龄有关。Latino等［15］的研究显示638例川崎病患儿中有12例并发MAS，这12例川崎病-MAS患儿在初次IVIG治疗后均仍持续发热超过48 h，有11例接受了标准川崎病方案的治疗，平均于病程第13天怀疑有MAS；García-Pavón等［2］统计了来自14个不同国家的69例川崎病-MAS患者，其中34例年龄＞5岁，占总病例数的49.3%，表明年龄＞5岁亦是发生MAS的一个危险因素；Latino等［15］的研究显示5岁以上男性川崎病患儿发生MAS的OR值为6.8（P=0.002），亦支持上述结论。Kang等［16］对12例川崎病-MAS的研究发现，三酰甘油＞5.6 mmol/L、铁蛋白＞6 000 µg/L和ALT＞500 U/L与不良预后相关。Wang等［8］考虑到川崎病-MAS的高病死率，认为当川崎病患儿出现首剂IVIG治疗无反应且伴肝脾肿大时，需高度警惕川崎病-MAS的可能。而本研究2例患儿入院时也是川崎病诊断标准不足，甚至不完全性川崎病诊断标准也不满足，到后期出现典型指端膜状脱皮才满足诊断标准；病例1入院后积极给予IVIG后仍持续高热，且相关炎性指标进一步升高，提示可能IVIG治疗无反应，IVIG治疗后不足48 h，及时给予甲泼尼龙冲击治疗，患儿临床症状及相关严重指标得到控制，且预后良好；病例2不完全川崎病合并MAS，在给予IVIG治疗的同时，给予甲泼尼龙治疗，临床症状得到有效改善。这提示川崎病给予IVIG后，如临床症状改善不明显，同时，具备提示MAS可能的明显的检验指标异常，就应该积极给予2次免疫球蛋白或糖皮质激素治疗，而不能一味的观察48 h，早诊断、早治疗是改善预后的关键。

2020年，日本循环学会（Japanese Circulation Society，JCS）发表了《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南》［6］，建议确诊或疑似川崎病的发热患儿，符合以下条件时需考虑合并了MAS：⑴铁蛋白进行性升高；⑵血小板急剧下降；⑶AST数倍高于基线；⑷三酰甘油急剧升高；⑸纤维蛋白原明显降低；⑹骨髓或其他组织（淋巴结、肝脏、脾脏等）发现噬血细胞。其中1为必备条件，满足2～6中任意2条及以上均应考虑诊断并积极干预。在川崎病中，有6%左右的患者在诊断川崎病前已诊断为MAS，约21%的患者川崎病与MAS同时出现，约73%的患者在川崎病后被诊断为MAS［2］。川崎病合并MAS患儿的血小板计数、白细胞计数、白蛋白和纤维蛋白原较普通川崎病患儿低，而ALT、AST、乳酸脱氢酶、三酰甘油和铁蛋白则升高［7-8］。川崎病合并MAS常见血象两系或三系减低。血小板的变化可作为反映疾病活动性的指标之一。多数患者还可出现肝功能受损，以AST和LDH升高为主，有实验表明AST水平与预后相关［9］。本文中病例1的ALT、AST、sCD25显著升高，NK活性及NK-CD107a降低，病例2中度贫血、血小板计数及纤维蛋白原减低，铁蛋白、三酰甘油及AST升高，符合川崎病合并MAS以上临床表现。

在进行口蹄疫的临床诊断过程中，对确诊有较大干扰的就是牛羊的口炎，二者的区别主要在于口炎发病后会伴随短暂性的低热，并在牛羊颊内黏膜以及鼻孔等位置出现小型丘疹，随着病情的发展丘疹会慢慢变红变糙，在对口炎牛羊进行剖检的过程中，可以发现牛羊的脏器通常不存在严重的损伤，在发病过程中如果符合上述现象，则为口炎而非口蹄疫。

MAS是川崎病的一个相对凶险的并发症，但川崎病合并MAS的总体预后较其他病因所致的MAS略好［1］，这可能与川崎病本身即应用IVIG治疗或IVIG无反应者加用糖皮质激素治疗有关，但这也意味着临床上可能存在很多潜在的川崎病合并MAS病例未被诊断，因此，临床医师应提高该类疾病的早期识别诊断和治疗。

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作者贡献声明周欣：采集数据，文章撰写；管玉强：分析/解释数据，起草文章；李新香：指导；张新、董睿：支持性贡献；李磊：酝酿和设计试验