琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液与琥珀酰明胶注射液围手术期输注的效果及安全性比较

陈海 邓海波 张星 汪灵芝 杨汉宇

1重庆医科大学附属第二医院麻醉科，重庆 400000；2广州医科大学附属惠州医院麻醉科，惠州 516002；3重庆市急救医疗中心麻醉科，重庆 400014；4广州医科大学附属第二医院麻醉科，广州 510260；5广州医科大学附属第一医院麻醉科，广州 510120

各种急性病或者外科手术会造成机体血容量减少，并导致不同程度的组织器官低灌注、缺氧状态甚至休克，影响机体病后或术后恢复［1-2］。合理的液体治疗可以提供充足的血容量，保证有效的组织灌注，减少酸碱失衡及术后并发症的发生，从而帮助机体恢复［1-2］。外科手术患者经常给予液体治疗，可以维持术中正常的血压及血容量。然而各种静脉注射液体的安全性和有效性仍缺乏有效的评估，且静脉输液的选择更多地取决于国家和地区的实践模式，而不是临床有效的结果证据［1-2］。

中国目前使用较多的是琥珀酰明胶注射液，是内含4%琥珀酰明胶的血浆容量代用品。琥珀酰明胶电解质醋酸纳注射液在国内此前未进行相关临床试验，参考琥珀酰明胶注射液的临床安全性研究结果，显示该产品具有血容量扩张作用，能够稳定机体氧平衡［3-4］。但当琥珀酰明胶注射液进行＞40%的血液稀释时，可能损害凝血功能［5］。临床上常采用生理盐水作为人工胶体的载体溶液，生理盐水中含有154 mmol/L的氯离子（Cl-）和钠离子（Na+），明显高于人体正常Cl-和Na+的水平，使用大量人工胶体液必然会输注大量生理盐水，还可能会引起高氯性代谢酸中毒［6］。琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液是琥珀酰明胶注射液的改良产品，主要成分为4%琥珀酰明胶、氯化钠、醋酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁，辅料为氢氧化钠和盐酸等。琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的扩容成分与琥珀酰明胶注射液相同，均为4%琥珀酰明胶，其区别在于用醋酸平衡液代替氯化钠溶液作为载体。醋酸平衡液包含了氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠等成分，因此，琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液可以在不改变药品渗透压的前提下，保持电解质成分与人体血液成分接近，降低了大量输注后出现高氯血症的风险，更好地维持电解质和酸碱平衡［7-10］。

关于琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的临床研究仍然较少［10］。贝朗医疗（苏州）有限公司的琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液，通过了与原研产品的一致性评价，并于2021年10月11日在中国大陆获批上市，批准文号H20213785。本研究以琥珀酰明胶注射液为对照，评价了琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液用于全麻非心脏手术患者液体治疗中的效果及安全性。

资料与方法

1.研究设计

本研究采用多中心、前瞻性、随机、单盲、平行对照设计，选择5家研究中心参与研究（广州医科大学附属第一医院，广州医科大学附属第二医院，重庆大学附属中心医院，重庆医科大学附属第二医院，广东省惠州市第三人民医院）。研究过程严格遵照赫尔辛基宣言和《药品临床试验质量管理规范（GCP）》。每位受试者均签署知情同意书。

样本量：由统计方法计算出的样本量较小，本研究是多中心临床试验，个体差异可能较大，遂考虑用《药品注册管理办法》推荐的盲法随机对照试验各组至少100例，考虑到试验过程中可能的脱落/剔除率在20%以内，样本量共计240例，试验组和对照组各120例。

2.研究对象

从上述参与本研究的多个医院里，招募全麻非心脏手术患者，第一位招募患者的时间是2022年9月21日，最后一位患者的招募时间是2023年2月20日。

⑴入选标准：年龄≥18周岁，≤64周岁，性别不限；体质量指数（BMI）18～29 kg/m2，血红蛋白（Hb）＞100 g/L；预计手术时长＞2 h，胶体容量治疗量500～1000 ml；美国麻醉医师协会（ASA）制定的麻醉风险评估标准分级Ⅰ或Ⅱ级；患者或其监护人同意参加临床研究，并签署知情同意书。⑵排除标准：符合以下任意一条标准的受试者不可入组。①术前严重高钠血症、高氯血症和高钙血症患者：即血清Na+＞152 mmol/L，或血清Ca2+＞12 mg/dl（＞3.00 mmol/L），或血清Cl-＞1.06 mmol/L时，结合患者是否出现嗜睡、昏迷、精神错乱、谵妄等临床异常表现进行评估；②肺水肿、脑水肿、颅内出血和心衰患者；③肝、肾功能检测值超出正常值范围上限的2倍；④既往有脑部器质性病变或脑出血史、心脏器质性病变或放置心脏支架、精神疾病史及意识障碍患者；⑤凝血功能检查结果及电解质检查结果异常的患者（研究者判定为有临床意义的异常）；⑥手术前1个月内接受过透析治疗的患者；⑦被判断为缺乏知情同意能力的患者；⑧最近3个月参与其他药物试验的患者；⑨对试验药物和/或其成分的已知过敏反应（如明胶血浆代用品、α-半乳糖）；⑩既往甲状腺功能低下的患者；⑪孕期、哺乳期或准备受孕的患者；⑫神经外科手术患者；⑬任何研究者判断为不合适入选的患者。

3.试验方法

研究药物和对照药物采用同样包装、统一编盲。所有琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液统一编号“NPZ”，琥珀酰明胶注射液统一编号为“TPB”，盲底：“NPZ”号为治疗组用药，“TPB”号为对照组用药。编盲好的药物按照试验组用药∶对照组用药=1∶1发往各研究分中心。各中心研究者根据受试者所需的治疗量选择使用。本研究采用阳性药物平行对照，阳性对照药物为琥珀酰明胶注射液（500 ml∶20 g，苏州贝朗，国药准字H20113119），试验药物为琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液或琥珀酰明胶注射液（500 ml∶20 g，苏州贝朗，国药准字H20213785 ）。

1.3 观察指标 随访且记录两组患者的平均手术时间、术中出血量、肛门排气时间、导尿管留置时间、下床时间以及住院时间等情况。

为去除术中干扰因素，患者在手术室内采用统一麻醉诱导、统一麻醉方法、统一两组药品输注量计算标准。患者（试验组和对照组）进入手术室后静脉输注生理盐水5 ml/kg后开始麻醉诱导：静注舒芬太尼0.2～1.0 µg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg（或靶控输注丙泊酚，血浆靶浓度设定为1.5～3.0 mg/L）、维库溴铵0.1～0.2 mg/kg或罗库溴铵0.6～0.9 mg/kg或顺阿曲库铵0.2 mg/kg；气管内插管后行机械通气，调整通气参数PETCO235～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉诱导后行桡动脉穿刺置管，用于取动脉血样进行动脉血气分析。麻醉诱导后30 min内开始输注胶体，于1.5 h内静脉滴注琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液或琥珀酰明胶注射液（15 ml/kg）。麻醉维持以静脉全身麻醉，或根据患者情况使用静脉和七氟烷吸入复合麻醉。根据手术进程间断静脉追加肌松药。

⑴术中发生低血压［收缩压（SBP）＜80 mmHg］时，研究者根据受试者具体情况结合临床实际可选择的方案：①去甲肾上腺素：0.03～0.20 µg/（kg·min）；②多巴胺：1～5 µg/（kg·min）静脉泵注。⑵发生高血压（SBP＞160 mmHg）时，首先加大七氟醚吸入浓度，如无效，可选择：①硝酸甘油，开始按5 µg/min静滴，根据临床需要可每3～5 min增加5 µg/min，最大可用至200～300 µg/min；②乌拉地尔，缓慢静注10～50 mg乌拉地尔针剂，监测血压变化，降压效果在5 min内即可显示，若效果不够满意可重复用药；静脉滴注：将250 mg乌拉地尔加入到合适液体中（如生理盐水、5%葡萄糖等），最大药物浓度为4 g/L乌拉地尔；输液泵常用配置方法：50 mg乌拉地尔+生理盐水至50 ml 静脉泵入，起始速度6 ml/h（6 mg/h），根据血压调节。⑶发生心动过缓［心率（HR）＜50次/min］时，静脉注射阿托品0.3 mg；发生心动过速（HR＞100次/min）时，静脉注射艾司洛尔10 mg。⑷如果SBP＞140 mmHg或/和舒张压（DBP）＞90 mmHg，则立即减慢液体输注速率，如果SBP/DBP无变化或持续升高，则停止输注胶体注射液。若受试者于药物使用期间发生低血压、高血压、心动过缓、心动过速时，仅可按照上述情况使用其指定药物，且药物使用时间、剂量、改善情况必须详细记录。

试验过程中患者可能会出现发热、皮疹、面部和颈部突然潮红以及血压突然下降，甚至可能发展为罕见的休克、心跳和呼吸停止。输注本品的患者，如果出现速发过敏反应/类速发过敏反应的迹象，必须立即停止输注，按照相关规定的抢救措施［11］进行急救。所有不良事件均应追踪，直到妥善解决，或本研究结束，完成本例受试者的最后报告。对于严重不良反应事件，即使本研究结束，也应当追踪直至妥善解决。

4.临床观察指标

本研究设置的评测指标包括：一般情况、体格检查、辅助检查、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血、电解质［钾离子（K+）、Na+、Ca2+、Cl-］、动脉血气分析［酸碱度（pH）、碱剩余（BE）、碳酸氢根离子（HCO3-）、动脉血氧饱和度（SaO2）、氧分压（PO2）、二氧化碳分压（PCO2）］、平均动脉压（MAP）、禁食禁饮时间、禁食后病房输液量、胶体晶体输注量、患者住院时间、不良事件和严重不良事件。

胶体输注前，于患者麻醉及动脉置管后抽血检测；动脉血气分析，血液动力学指标［脉搏血氧饱和度（SpO2）、HR、SBP、DBP、MAP］，记录患者禁食禁饮时间、禁食禁饮后的病房输液量、输注胶体前的晶体输注量，胶体输注中每15 min监测并记录血氧饱和度、HR、血压，血液动力学指标、血管活性药物使用情况。胶体输注结束后15 min继续监测血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、电解质检测、动脉血气分析、血液动力学指标、胶体输注总量。胶体输注结束后30 min监测血液动力学指标。手术结束后30 min监测血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、电解质检测、动脉血气分析、血液动力学指标、住院时间、胶体及晶体输注量。手术结束后（48±12）h为安全性随访，根据患者是否需要安全性随访而定血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、电解质检测。

自患者接受试验用药品后至随访结束，全程观察并报告不良事件、严重不良事件及可疑且非预期严重不良反应（SUSAR），不考虑与研究药物是否有关系。

5.疗效评价

6.统计学方法

采用SAS（9.4或以上版本）统计软件进行统计分析。所有统计推断均采用双侧检验，具有统计意义的检验水准定为0.05，参数的置信区间（CI）估计采用95%CI。对患者的人口学资料（如性别、年龄等）、生命体征（体温、呼吸、血压等）、既往病史、实验室检查（凝血功能、血生化、血常规、血气分析等）以及其他信息进行统计描述。

本研究治疗措施主要采用手术中的静脉输注方式，因此，不存在依从性差的情况，即普遍依从性良好。对于合并用药情况，采用分类资料的频数和百分比（例，%）对用药名称及用药原因进行描述性统计分析。

主要疗效指标采用两组独立样本变化量的t检验或非参数Mann-WhitneyU检验，如果试验组的变化量均数小于对照组的变化量均数且有统计学意义，则认为试验组优效于对照组。此外还给出两组变化量均数的95%CI。次要疗效指标采用两组独立样本的t检验或者非参数Mann-WhitneyU检验比较两组间差异，P＜0.05提示差异有统计学意义。描述不良事件、不良反应、严重不良事件及严重不良反应在两组间发病频次、频数及发生率情况，并进行两组独立样本的χ2检验或Fisher精确检验做统计推断，P＜0.05提示差异有统计学意义。

本研究为多中心研究，因此对主要结局指标的分析需考虑中心效应的影响，对连续性主要结局指标采用一般线性模型（GLM），建立包含处理组、中心哑变量及处理组与中心哑变量乘积项的统计模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般资料

本研究共筛选了248名受试者，最后经过纳排进入全分析集（FAS）共225例，其中试验组110例、对照组115例；进入安全性分析集（SS）共236例，其中试验组117例、对照组119例，具体纳入排除情况见图1。其中男性78例（35%）、女性147例（65%），年龄20～65（47.5±11.7）岁。

图1 两组全麻非心脏手术患者纳入流程图

2.主要、次要疗效指标比较

胶体输注后15 min，试验组的BE和Cl-较基线变化值均小于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）（表1）。在次要疗效指标分析结果中，胶体输注后15 min，试验组的HCO3- 较基线变化值大于对照组（P＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表2）。手术结束后30 min，试验组的BE、pH、HCO3-和Cl-较基线变化值均小于对照组（均P＜0.05），其他次要疗效指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表3）。

表1 两组全麻非心脏手术患者胶体输注后15 min电解质变化值的比较（mmol/L，FAS）

表2 两组全麻非心脏手术患者胶体输注后15 min动脉血气及血液动力学指标变化值的比较（FAS）

表3 两组全麻非心脏手术患者手术结束后30 min电解质、动脉血气及血液动力学指标变化值的比较（FAS）

3.不良事件情况

在SS中，试验组不良事件发生27例（42例次），对照组不良事件发生28例（54例次），两组的不良事件和不良反应发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），本次研究受试者均未发生严重不良事件和严重不良反应。见表4。

表4 两组全麻非心脏手术患者不良事件情况描述（SS）

在具体不良事件的发生情况中，对照组的高氯血症发生率为7.6%，试验组未发生高氯血症；试验组的低钙血症、低钾血症、活化部分凝血活酶时间延长发生例数均少于对照组；两组均无严重程度达5级的不良事件发生。见表5。

表5 两组全麻非心脏手术患者不良事件严重级别发生情况（SS）

讨论

本研究中，胶体输注后15 min和手术结束后30 min，试验组的BE和Cl-较基线变化值均小于对照组（均P＜0.05）。试验过程无严重不良反应事件发生，两组间的不良事件和不良反应发生率比较差异均无统计学意义。结果表明，应用琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的疗效比较符合预期，在围手术期能够更好地维持电解质和酸碱平衡，帮助患者快速恢复。此外，琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液和琥珀酰明胶注射液的不良反应事件发生率相似，且两组均未发生严重不良反应，说明其短期应用的安全性更好。

越来越多研究提出限制性的液体治疗，以有效地避免影响围手术期的多重潜在危险因素，并减少术后并发症的发生，改善患者预后［12-13］。原发病、麻醉、手术、出血等原因会导致液体丢失，进行液体治疗时，液体的剂量和电解质的种类须尽可能与丢失液体相匹配［14-15］。目前，液体治疗的各个领域均有很多争论，液体的种类和剂量、液体的有效性及安全性、患者的不同病理生理状态，都需要纳入考虑。

液体治疗种类可分为晶体液和胶体液。晶体液常用的2种是生理盐水和平衡盐溶液。生理盐水含氯高，大量输注可引起高氯性代谢性酸中毒，使用平衡盐溶液可降低高氯性代谢性酸中毒的术后发病率［16］。但危重患者的首选液体应为生理盐水还是平衡盐溶液，仍然存在争议［17］。胶体液和晶体液的主要区别在于胶体液具有一定的胶体渗透压，若以大量晶体液进行复苏可能引起胶体渗透压下降，同时，出现组织水肿。琥珀酰明胶注射液常采用生理盐水作为载体溶液，大量输注仍有可能引起高氯性代谢性酸中毒［7-8］。琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液则用醋酸平衡液代替氯化钠溶液作为载体，包含了氯化钙、氯化钾、氯化镁、醋酸钠等成分，电解质和酸碱平衡能够维持在与人体接近的含量，并大大降低了输注后出现高氯血症的风险［9-10］。本研究结果表明，输注后15 min和手术结束后30 min，试验组的BE、HCO₃-和Cl-变化值均小于对照组，能够较好地维持渗透压稳定，保持电解质和酸碱平衡，说明围手术期琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的临床疗效相比于琥珀酰明胶注射液更好。

琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液最常见的不良反应是实验室检测结果提示的代谢异常、血液和淋巴系统疾病。针对琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的临床研究，BE变化结果：试验组为（-2.59±2.25）mmol/L（中位数：-2.65 mmol/L），对照组为（-4.79±2.38）mmol/L（中位数：-4.70 mmol/L）；Cl-变化结果：试验组为（2.4±1.9）mmol/L（中位数：3.0 mmol/L），对照组为（5.2±3.1）mmol/L（中位数：5.0 mmol/L），提示琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液对人体血液中BE和Cl-的影响显著小于对照组；对血液动力学未显示出任何治疗差异，除了中心静脉压手术期间在试验组降低了（-3.5±6.1）mmHg，对照组增加了（1.2±7.1）mmHg，两组患者在手术过程中均出现下降，在手术结束前明显增加；试验组的尿液排泄量为（1 482±481）ml，对照组的尿液排泄量为（1 594±530）ml，肌酸酐清除率、尿素氮、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在研究期间均略有变化，但各组之间的变化没有显著差异，提示动力学、肾功能及凝血功能的影响无显著差异［7］。Bradley等［9］发现，琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液与较大体积的晶体在扩大血容量和增加心输出量方面具有相同的效果。Marx等［7］的研究中有15例患者报告了不良事件，其中1例患者进入重症监护病房后出现了严重不良事件即肌酸磷酸激酶升高，后被评估为可能与已知的外周动脉闭塞性疾相关［7］。Md Nizar等［10］的研究中，在琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液组的受试者中报告了1例需要麻黄碱治疗的低血压不良事件。本试验过程没有发生严重不良反应事件，两组间的不良事件和不良反应发生率比较差异均无统计学意义，说明琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液在围手术期输注的安全性良好。琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液输注后、手术结束后的BE、HCO3-、Cl-变化值均保持得更加稳定。

本研究中，相对其他不良反应，两组出现低钙、低钾的次数较多，原因分析：试验中输注胶体剂量（严格按照公斤体质量计算）相对临床实际使用时，输注得更多，输注更快。此前提出进行液体治疗时，液体的量和电解质的种类须尽可能与丢失液体相匹配［14-15］。因此，试验的剂量严格按体质量计算时，可能液体往往会超出适应机体的量。一项最新研究表明，在术中根据患者病情和监控指标变化，随时调整和优化液体管理，能够有利于患者恢复并减少不良反应，在临床上按常规管理、采用过于严格的液体管理方法是一种次等的选择［18］。围手术期限制性液体干预可能有助于减少并发症和缩短住院时间［14-15，18-19］。临床上如何管理适量的琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液输注有待进一步研究。

本研究中两组的活化部分凝血活酶时间延长患者发生例数较多，也可能是因为试验阶段短时间快速输注胶体，稀释了凝血因子所导致。当明胶高剂量输注后，可能会导致纤维蛋白原水平增加［20］。一些研究表明，胶体液在液体复苏时对血流动力学改变只是暂时的，并可引起急性肾损伤［21］、凝血功能障碍［20］，且其发生率随着累积剂量的增加而升高。然而，另一项在心脏手术围手术期输注晶体和明胶的比较研究中，发现两种液体与术后的急性肾损伤和死亡率均无统计意义上的相关性［22］。为了临床上更好地应用琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液，建议根据临床患者情况调整好输注剂量和输注速度。

本研究目前仅仅探究了围手术期琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液和琥珀酰明胶注射液的临床效果和安全性，患者的长期跟踪和预后结果还未完整呈现。另外，琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的临床应用和研究还比较少，如何根据实际情况，优化琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液的输注，有待进一步研究。

相比于琥珀酰明胶注射液，琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液用于全麻非心脏手术患者液体治疗中能够更好地维持电解质和酸碱平衡，可有效地帮助患者在短期内快速恢复。两者的安全性相似，并未发生严重不良反应。但试验期间两组出现低钙、低钾和活化部分凝血活酶时间延长的不良反应相对较多，患者的长期预后结果也未纳入分析，建议后续观察研究。

作者贡献声明陈海、邓海波：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，行政、技术或材料支持，支持性贡献；张星、汪灵芝：实施研究，采集数据，分析/解释数据，行政、技术或材料支持，支持性贡献；杨汉宇：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献