注射用黄芪多糖辅助原发性肝癌化疗的应用及安全性研究

刘运慧 杨秋敏 林春丽 郝蕊

商丘市第一人民医院肿瘤二科，商丘 476000

原发性肝癌为一种十分常见的恶性肿瘤，肝切除、肝移植等手术为治疗早期肝癌的重要手段，对于病灶已发生转移且累及多种组织器官的中期、晚期肝癌患者来说，除予以积极手术治疗外，采取相应化学治疗对延长其生存周期也有重要意义［1］。临床实践表明，受药物毒副作用影响，多数肝癌以及其他类型的恶性肿瘤患者在长时间接受化疗后均可出现不同程度的骨髓抑制症状［2-3］。此前，临床常会通过应用粒细胞刺激因子或白细胞介素-2等相关药物对骨髓抑制患者进行治疗，但以上用药方案也可能引发其他药物毒副作用［4］。中医认为，化疗后骨髓抑制的发生与机体气血亏虚密切相关，针对此类患者需予以补气、补血指治法，黄芪多糖为一种由黄芪制成的中成药，可用于行气补血［5］。本研究主要探讨注射用黄芪多糖在原发性肝癌含奥沙利铂的化疗中的应用及对骨髓抑制的防治效果，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

本文为随机对照试验。病例选取2020年1月至2021年10月期间在商丘市第一人民医院接受化疗的120例原发性肝癌患者为研究对象，通过抽签法对患者进行随机分组，每组60例。⑴纳入标准：①入组患者均符合原发性肝癌诊断要点［7］，经临床评估确认为中晚期肝癌；②符合化学治疗指征［8］；③经评估预计生存周期均在1年以上；④均已知悉此次研究试验目的及内容，同意且自愿参与研究。⑵排除标准：①可经肝切术根治的早期肝癌患者；②存在其他重要脏器相关疾病患者；③有慢性肝炎、活动性肝炎或肝硬化症状患者；④有精神、认知障碍性疾病患者；⑤依从性差不愿配合研究患者。对照组男40例，女20例，年龄42～58（50.33±1.26）岁，肝癌病理分期［6］：32例为Ⅲ期、28例为Ⅳ期；观察组男38例，女22例，年龄40～60（51.42±1.35）岁，肝癌病理分期：35例为Ⅲ期、25例为Ⅳ期；两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

本研究通过商丘市第一人民医院医学伦理委员会批准（210021）。

2.方法

⑴对照组予以含奥沙利铂化疗方案，具体如下：化疗首日取奥沙利铂（厂家：深圳海王药业有限公司；国药准字：H20031048；规格：20 ml∶40 mg）130 mg/m2加入至5%葡萄糖溶液中稀释后经静脉推注，后按200 mg/m2剂量静脉滴注亚叶酸钙（厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字：H20000584；规格：10 ml∶0.1 g），2 h后按400 mg/m2经静脉推注氟尿嘧啶（厂家：上海旭东海普药业有限公司；国药准字：H31020593；规格：10 ml∶0.25 g），后按2 400 mg/m2剂量经静脉滴注，46 h后予以常规保肝、化水、抗菌治疗，持续2周为1个疗程，4周（1个月）为1次化疗周期，本组持续化疗3个周期。⑵观察组在对照组化疗基础上采用注射用黄芪多糖（厂家：天津赛诺制药有限公司；国药准字：Z20040086；规格：250 mg）配合治疗，于化疗首日即取250 mg本品经静脉滴注3 h以上，1次/d，连续给药10 d为1个疗程，用药期间及化疗后3周内均需密切监测血常规变化情况，若发生Ⅱ度以上骨髓抑制时即应用白细胞介素-2（厂家：上海华新生物高技术有限公司；国药准字：S10970041；规格：20万IU）进行治疗。

3.观察指标

3.1.化疗情况 ⑴参考1.1版实体肿瘤疗效评价［8］评估两组患者的原发肿瘤病灶改善情况，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）和病情稳定（stable disease，SD）3个标准，若4周内（或以上）各肿瘤标志物水平均正常，依据靶病灶长径和减少情况进行评价。CR是指治疗后靶病灶完全消失，PR是指靶病灶长径和较基线值减少30%以上，SD是指靶病灶长径和仅减少20%～30%，统计并对比两组患者的疾病控制率（disease control rate，DCR），DCR=CR+PR+SD。⑵若按规定剂量完成化疗且期间未发生骨髓抑制等不良反应则记录为定时、定量完成化疗病例，统计并对比两组患者1个月内化疗完成率。

3.2.外周血象指标 化疗1个周期后通过血常规检测评估两组外周血象指标变化情况，检测指标包括白细胞计数、中性粒细胞百分比、T淋巴细胞亚群（CD3+CD4+、CD3+CD8+）等。

3.3骨髓抑制发生情况 ⑴随访期间，统计并对比两组患者的骨髓抑制发生情况，主要包括血红蛋白减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少4种；⑵对比两组的骨髓毒性反应分度［9］，主要分为4个等级，若血红蛋白在95～100 g/L、白细胞计数在（3.0～3.9）×109/L、中性粒细胞计数在（1.5～1.9）×109/L、血小板计数在（75～99）×109/L时判定为Ⅰ度；若血红蛋白在80～94 g/L、白细胞计数在（2.0～2.9）×109/L、中性粒细胞计数在（1.0～1.4）×109/L、血小板计数在（50～74）×109/L时判定为Ⅱ度；若血红蛋白在65～79 g/L、白细胞计数在（1.0～1.9）×109/L、中性粒细胞计数在（0.5～0.9）×109/L、血小板计数在（25～49）×109/L时判定为Ⅲ度；若血红蛋白在＜65 g/L、WBC ＜1.0×109/L、中性粒细胞计数＜0.5×109/L、血小板计数＜25×109/L时判定为Ⅳ度。两组随访时间均为1年。

4.统计学方法

数据均采用软件SPSS 22.0处理，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.短期化疗情况比较（表1）

表1 两组原发性肝癌患者的短期化疗情况比较[例（%）]

治疗后，观察组的DCR高于对照组，1个月内化疗定时、定量完成率高于对照组（均P＜0.05）。

2.外周血象指标比较（表2）

表2 两组原发性肝癌患者治疗后外周血象指标比较（）

表2 两组原发性肝癌患者治疗后外周血象指标比较（）

注：对照组予以含奥沙利铂化疗方案，观察组在对照组化疗基础上采用注射用黄芪多糖配合治疗；CD3+CD4+、CD3+CD8+为T淋巴细胞亚群

组别观察组对照组t值P值CD3+CD8+（%）25.45±5.44 28.76±5.16 3.420＜0.001例数60 60白细胞计数（×109/L）6.25±2.44 4.39±1.33 5.185＜0.001中性粒细胞百分比（%）53.34±8.31 48.45±5.42 3.818＜0.001 CD3+CD4+（%）29.11±8.43 25.42±5.36 2.861 0.005

治疗后，观察组的白细胞计数、中性粒细胞百分比、T淋巴细胞亚群CD3+CD4+均高于对照组，CD3+CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3.化疗后骨髓抑制发生情况比较（表3）

表3 两组原发性肝癌患者化疗后的骨髓抑制发生情况比较[例（%）]

随访期间，观察组的骨髓抑制总发生率低于对照组（P＜0.05）；其中，观察组内骨髓毒性Ⅰ～Ⅱ度共13例、Ⅲ～Ⅳ度共2例，对照组内骨髓毒性Ⅰ～Ⅱ度共12例、Ⅲ～Ⅳ度共16例。

讨论

近年来，肝癌在全球范围的发病率均呈上升趋势，此病在我国已成为第二大肿瘤致死病因，可对我国居民生命健康造成严重威胁。目前，临床尚未明确原发性肝癌的具体发病机制，考虑为多种因素协同作用的结果，若自身存在肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病时，发生肝癌的风险会相对较高［10］。手术为早期肝癌患者的主要治疗手段，但为提升中期、晚期肝癌患者的生存质量，延长其生存周期，临床常会在对患者实施手术治疗前后，辅以积极化疗［11］。目前，用于治疗原发性肝癌的化疗方案用药主要包括奥沙利铂、亚叶酸钙及氟尿嘧啶等，其治疗效果已得到相关研究证实［12］。但肿瘤患者的化疗周期较长，受机体耐受性及药物毒副作用影响，多数患者化疗期间发生不良反应的风险较高，骨髓抑制则是化疗常见不良反应之一，主要表现为血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板减少［13］。

中医认为，骨髓抑制的发生与肿瘤患者长期接受化疗后所致机体肝肾不足、气血两虚等机制密切相关，除存在典型的外周血象改变外，此类患者临床还可伴有不同程度的头晕乏力、腰膝酸软症状。基于中医辨证论治原则，需对其实施补气、补血之治法［14］。黄芪多糖为一种从黄芪中提取、分离、纯化的有效部分，从中药归经来看，黄芪归脾、肺经，可扶正气、除水邪，可通过补气而生血、摄血［15］。本研究结果显示，观察组经黄芪多糖配合治疗后，DCR高于对照组，1个月内化疗定时、定量完成率高于对照组（均P＜0.05），提示此药在增强患者化疗效果方面具有重要作用。现代药理表明，黄芪多糖可通过刺激机体脾脏细胞的增殖能力并促进外周血单核细胞分泌多种细胞因子而改善机体免疫功能，对调节机体外周血象有积极作用［16］。本研究中观察组治疗后的白细胞计数、中性粒细胞百分比、T淋巴细胞亚群CD3+CD4+均高于对照组，CD3+CD8+低于对照组（均P＜0.05）。相关动物实验指出，黄芪多糖对骨髓基质细胞的增殖有较强的促进作用［17］。本研究观察组经此药配合治疗后，其随访期间的骨髓抑制发生率低于对照组（P＜0.05），且与对照组相比，观察组内骨髓毒性Ⅰ～Ⅱ度患者比例高于对照组（P＜0.05），提示在黄芪多糖作用下，肝癌患者化疗后的骨髓毒性反应更轻。黄芪多糖可通过促进骨髓中性粒细胞及巨核细胞增殖而促使骨髓造血祖细胞及脾脏前体细胞成熟，从而上调机体外周血象中的血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、血小板表达水平，以减轻骨髓抑制症状［18］。

综上所述，黄芪多糖配合含奥沙利铂化疗增加原发性肝癌患者的临床获益，对改善外周血象、降低骨髓抑制发生风险并减轻骨髓毒性具有积极作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明刘运慧：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，文章撰写，工作支持；杨秋敏：指导、对文章的知识性内容作批评性审阅；林春丽：指导、对文章的知识性内容作批评性审阅；郝蕊：指导、对文章的知识性内容作批评性审阅