S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺化合物的合成

2023-09-19于笑笑

西北师范大学学报（自然科学版） 2023年5期

马丁，于笑笑，李凯

(中国石油大学(北京) 理学院，北京 102249)

亚砜亚胺是一类特殊的化合物，分子中硫原子上同时包含硫氧键和硫氮键.1946年，Mellanby首次发现了这一化合物[1]，此后该类化合物开始引起全世界的广泛关注.许多生物活性分子都包含了亚砜亚胺结构(图1)，如口服药物RU31156通过抑制肥大细胞组织胺上过敏物质的释放，用于临床治疗过敏性哮喘[2]；非甾体类抗炎药Rofecoxib不仅能够选择性抑制COX-2，还可大大降低心血管系统的副作用[3]；BAY1000394是一种纳米水平的抗增殖泛CDK抑制剂[4]，而G4962是一种高效的抗焦虑和抗惊厥药物[5].此外，由于亚砜亚胺具有六价硫原子，呈四面体结构，在不对称合成中经常被用作手性添加剂[6-10]和手性配体[11-13]，在其他有机合成、农业和医学领域中也有许多应用[14-15].

图1 一些含有亚砜亚胺结构的药物分子

N-酰基亚砜亚胺是一类重要的亚砜亚胺类衍生物化合物.近年来，人们对这类分子的合成方法备受关注，因为这类结构可以用于碳氢键活化的导向基团[16-20].最近，利用N-酰基亚砜亚胺导向的碳氢键活化以及环化反应构筑了一系列有价值的化合物，如具有π-共轭结构的多环酰胺[21]、螺环异喹啉酮[22]、吡喃异喹啉酮[23]、氧杂卓并吡啶[24]等.此外，N-酰基亚砜亚胺还经常作为基本结构单元引入到生物活性假肽分子中[25-26].目前科学家已经报导了许多NH亚砜亚胺的直接羰基化反应制备N-酰基亚砜亚胺[27-28]，但是还未见将NH亚砜亚胺直接羰基化得到N-甲酰基亚砜亚胺的反应报导.

文中选取S-苯基-S-甲基-NH亚砜亚胺作为反应物，在(溴二氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF2Br)试剂的作用下，成功将NH亚砜亚胺转化为N-甲酰基亚砜亚胺，进而合成了一种新的化合物S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺.考察了不同条件对反应产率的影响，发展了一种快速合成N-甲酰基亚砜亚胺的新方法.

1 材料与方法

1.1 实验材料

苯甲硫醚、醋酸碘苯(PhI(OAc)2)、碳酸铵((NH4)2CO3)、甲醇(MeOH)、硫酸钠(Na2SO4)、石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)、TMSCF2Br、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、DMF、乙腈(MeCN)、甲苯(toluene)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、叔丁醇钾(tBuOK)、碳酸钾(K2CO3)、醋酸钾(KOAc)、碳酸钠(Na2CO3)、三乙胺(Et3N)、氘代氯仿(CDCl3)等均为分析纯，由TCI试剂公司提供.

1.2 S-苯基-S-甲基-NH亚砜亚胺的制备

S-苯基-S-甲基-NH亚砜亚胺的制备参考文献[29].在装有磁力搅拌子的250 mL圆底烧瓶中依次加入1.24 g(10 mmol)苯甲硫醚、100 mL MeOH、2.88 g(30 mmol)(NH4)2CO3和9.66 g(30 mmol)PhI(OAc)2，在室温下搅拌12 h.反应结束后，用50 mL CH2Cl2萃取3次，合并有机相，再用无水Na2SO4干燥、过滤、旋干，柱色谱分离(洗脱剂PE∶EA=1∶1)，得到产率为85%的无色晶体S-苯基-S-甲基-NH亚砜亚胺1.32 g.

1.3 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺的制备

在装有搅拌子的15 mL反应管中加入1.0 mL DMF，然后加入31.1 mg(0.2 mmol)S-苯基-S-甲基-NH亚砜亚胺，之后在室温搅拌下逐滴加入TMSCF2Br，在一定温度下继续搅拌并反应30 min.待反应结束后，加入15 mL EA萃取，10 mL饱和食盐水洗涤3次，无水Na2SO4干燥、过滤、旋干.柱色谱分离产物(洗脱剂PE∶EA=2∶1)，可得油状产物S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺20.1 mg(图2).

图2 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺的合成

1.4 表征仪器

核磁共振氢谱1H和碳谱13C使用Agilent VNMRS 600型核磁共振波谱仪测定，CDCl3为溶剂，其中氢谱CDCl3校准峰为7.26，单峰用s表示(single)，双重峰用d表示(double)，三重峰用t表示(triplet)，多重峰用m表示(multiplet)；碳谱CDCl3校准峰为77.0.用Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL高分辨质谱仪进行测定，ESI为电喷雾离子源，m/z为质荷比.

2 结果与讨论

2.1 溶剂对反应的影响

首先对溶剂的种类进行筛选，每种溶剂的用量均为1.0 mL，反应底物S-苯基-S-甲基-NH亚砜亚胺用量为31.1 mg(0.2 mmol)，TMSCF2Br 的用量为40.6 mg(0.4 mmol)，有机碱添加剂tBuOK的用量为44.8 mg(0.4 mmol)，反应在室温下进行12 h，结果见图3.可以看出，极性较低的溶剂如CH2Cl2和toluene收率很低，高极性溶剂如THF,MeCN,1,4-dioxane,DMF收率明显提高.其中DMF作溶剂时产率最高，可以得到35%的产率.这是因为DMF是一种高沸点非质子溶剂，极性较高，反应原料以及产物都是高极性化合物，因此以DMF作溶剂可以加速反应进程，提高产率.

图3 溶剂对反应产率的影响

2.2 碱源对反应的影响

对碱源进行筛选，每种碱性无机盐或有机碱的用量均为0.4 mmol，溶剂DMF的用量为0.1 mL，其他反应条件同前，结果见图4.可以看出在不加入碱源的情况下，反应产率反而最高，可以达到55%.虽然有了这些碱性的添加剂可以加速与亚砜亚胺氮氢键上氢原子的反应，但是这些添加剂也会与TMSCF2Br反应，使得收率降低.

图4 碱源对反应产率的影响

2.3 TMSCF2Br用量对反应的影响

TMSCF2Br自身非常活泼，在一定条件下自身容易分解，也会与溶剂发生作用，因此TMSCF2Br的用量一般超过理论值.为了找到合适的TMSCF2Br用量，进行了一系列实验，在无需碱源的条件下合成S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺，结果见图5.可以看出当TMSCF2Br的用量低于0.3 mmol时产率大幅下降.TMSCF2Br的量提高到0.6,0.8甚至1.0 mmol时反应产率并未明显提高，在误差范围内变化不大.故可以确定TMSCF2Br与反应底物S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺的最佳摩尔比为2∶1，此时物质的量为0.4 mmol，产率为55%.

图5 TMSCF2Br的用量对反应产率影响

2.4 反应时间对产率的影响

反应时间对产率的影响见图6.可以看出，反应只需进行30 min就可使产率达到55%，再延长反应时间产率并没有显著提高，在误差范围内可以忽略不计.说明本实验方法是一种快速的合成方法.

图6 反应时间对产率的影响

2.6 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺的表征

化合物S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亚砜亚胺的1HNMR和13CNMR谱分别见图7和图8.1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ: 8.55(s,1H),8.00(d,J=7.6 Hz,2H),7.71(t,J=7.4 Hz,1H),7.62(t,J=7.8 Hz,2H),3.37(s,3H).13CNMR(151 MHz,CDCl3)δ:169.1,138.3,134.2,129.8,127.1,45.0.HRMS(ESI)m/z: [M+Na]+根据C8H9NO2SNa分子式计算得到理论分子量为206.0246；实际测得的分子量为206.0248，理论值和实测值基本一致.