减重干预对超重或肥胖不孕女性IVF/ICSI助孕辅助生殖结局的影响

吴 欢,杨 宸,郑 威,俎若雯,冉诗雨,杨书衡,邝义会,李梦娜,曹梦依,吴 静,管一春

郑州大学第三附属医院生殖医学中心 郑州 450052

BMI是衡量人体胖瘦程度及是否健康的一种常用指标,世界卫生组织提出BMI正常范围为18.5～24.9 kg/m2,超重或肥胖是一种因体脂过高导致人体代谢和内分泌紊乱、器官功能受损的疾病[1]。超重及肥胖可对女性生育能力产生负面影响,如卵泡发育障碍、排卵受阻和卵母细胞质量降低等[2],越来越多的超重或肥胖不孕症患者寻求辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)助孕[3]。ART助孕治疗前减重干预能否改善超重或肥胖不孕患者的辅助生殖结局仍有争议[4]。本文收集并分析了2017年1月至2020年11月在郑州大学第三附属医院生殖医学中心行体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)前接受60 d的减重干预及同期拒绝或中断减重干预的超重或肥胖患者的临床资料,探讨超重或肥胖不孕女性IVF/ICSI助孕前进行减重干预对辅助生殖结局的影响,以期对助孕治疗前的减重咨询提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入助孕治疗前接受减重干预的184例患者和同期拒绝或中断减重干预的1 960例超重或肥胖不孕患者,运用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)的方法,基于女方年龄、男方年龄、初始BMI、不孕时间、不孕类型、基础促卵泡激素和窦卵泡计数,按1∶3匹配,卡钳值设定为0.02,得到对照组471例和减重组171例。对照组年龄20～40岁,行第一周期IVF/ICSI鲜胚移植。减重组年龄20～40岁,减重前BMI≥25.0 kg/m2,接受临床医师指导下60 d的减重干预后行第一周期IVF/ICSI鲜胚移植。排除标准:复发性流产;反复种植失败;子宫解剖结构异常(如单角子宫、纵隔子宫);子宫腺肌症;子宫内膜异位症;黏膜下子宫肌瘤;宫腔粘连;子宫息肉;接受胚胎植入前遗传学检测;接受夫精/供精人工授精;接受供卵;冻融胚胎移植。本研究通过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会审批(2021-077-01)。

1.2 减重干预减重组行IVF/ICSI治疗前在本中心临床医师指导下接受60 d的减重干预,干预内容包括:①调整饮食结构,选择低升糖指数的食物,以稳定自身的血糖及胰岛素水平。②控制每日总能量摄入,适当运动,使日常能量消耗大于摄入。③均衡营养,减重期间保证足够的蛋白质与膳食纤维等营养素的摄入,必要时可以使用代餐(膳食营养棒)搭配日常饮食。每日能量摄入4 185.85～6 278.78 kJ,其中蛋白质供能比控制在30%～40%,碳水供能比控制在15%～20%,每日饮水量不少于1.7～1.9 L。临床医师通过搭配提供代餐、电话随访、微信互动等方式督促并记录患者的减重执行情况,根据患者反馈进行指导调整,记录患者减重后的各项身体功能指标。对照组拒绝或中断临床医师指导,自行控制体重后接受IVF/ICSI助孕治疗。

1.3 控制性超促排卵和胚胎移植根据患者情况采用个性化的控制性超促排卵方案(如早卵泡期长效长方案、拮抗剂方案、微刺激方案等),经阴道超声取卵、胚胎培养等过程参考文献[5]。根据患者情况行IVF或ICSI,在第3或5天行鲜胚移植,胚胎移植后给予常规黄体支持。在移植35 d后,行阴道超声监测孕囊、胚胎和胎心。

1.4 观察指标包括基线数据、助孕过程相关指标及辅助生殖结局和妊娠结局。主要观察指标为正常受精率、活产率,次要观察指标包括卵裂率、囊胚形成率、优质胚胎率、种植率、生化妊娠率、临床妊娠率和流产率。正常受精率=正常受精卵数/获卵数×100%,活产率=活产周期数/移植周期数×100%,卵裂率=受精卵裂胚胎数/受精卵数×100%,囊胚形成率=形成囊胚数/囊胚培养数×100%,优质胚胎率=优质胚胎数/正常受精卵裂胚胎数×100%,种植率=孕囊数/移植胚胎数×100%,生化妊娠率=移植后14 d血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)>50 IU/mL周期数/移植周期数×100%,临床妊娠率=超声确定有孕囊数/移植周期数×100%,流产率=流产周期数/移植周期数×100%。

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0进行数据分析。采用两独立样本t检验或χ2检验比较两组患者的基线数据和促性腺激素(gonadotropin,Gn)启动量、Gn总用量、促排卵时间、HCG日血清黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平、HCG日子宫内膜厚度、HCG日>18 mm卵泡数、获卵数、双原核(two pronucleus,2PN)数、MⅡ期成熟卵子数的差异;采用χ2检验比较两组患者辅助生殖结局和妊娠结局的差异;采用线性回归分析正常受精率的影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 对照组与减重组基线数据的比较减重组促排卵时BMI低于对照组,两组女方年龄、男方年龄、初始BMI、不孕时间、不孕类型、不孕原因、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平、窦卵泡计数、基础促卵泡激素水平比较差异均无统计学意义。见表1。

2.2 对照组与减重组助孕过程相关指标的比较两组的Gn启动量和总用量、促排卵时间、HCG日LH水平、HCG日子宫内膜厚度、HCG日>18 mm卵泡数、获卵数、2PN数和MⅡ期成熟卵子数比较,差异均无统计学意义。见表2。

表2 对照组与减重组助孕过程相关指标的比较

2.3 对照组与减重组辅助生殖结局及妊娠结局的比较减重组的正常受精率均高于对照组,两组的卵裂率、囊胚形成率、优质胚胎率、种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、活产率和流产率比较,差异均无统计学意义。见表3。

表3 对照组与减重组辅助生殖结局及妊娠结局的比较 %

2.4 正常受精率的影响因素减重干预可以提高正常受精率,而促排卵时BMI、AMH、促排卵时间、HCG日子宫内膜厚度、HCG日LH对正常受精率均没有影响。见表4。

表4 正常受精率的影响因素分析结果

3 讨论

3.1 超重和肥胖对育龄期女性生育力的影响超重或肥胖是不孕的危险因素之一,过量的游离脂肪酸可能会对生殖系统产生毒性作用,导致细胞损伤和慢性炎症状态[2]。肥胖状态下的脂肪因子(如瘦素)水平的改变会影响激素生成,影响卵母细胞的成熟和胚胎发育,破坏减数分裂纺锤体形成和线粒体动力学[2]。超重或肥胖女性更容易出现下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱、月经周期不规律和排卵功能障碍,研究[3,6]认为减重干预是提高超重或肥胖女性生育能力的有效手段之一,但目前关于减重干预对辅助生殖结局的影响仍存在争议。既往多数研究[7-8]是比较超重或肥胖女性与正常体重女性的ART结局,现仍缺乏减重干预是否改善超重或肥胖女性ART结局的研究。

3.2 减重干预对超重或肥胖不孕女性ART结局的影响PSM后本文共纳入对照组471例和减重组171例,对照组和减重组比较,助孕过程中的Gn启动量和总用量、促排卵时间、HCG日子宫内膜厚度、获卵数、MⅡ期成熟卵子数和2PN数比较,差异均无统计学意义,这与以往研究[9]结果相似。在一项前瞻性队列研究[10]中发现短期体重减轻与MⅡ期卵母细胞的比例增高有关,短期体重减轻与生化妊娠率、临床妊娠率或活产率无关。

减重干预能否提高超重或肥胖不孕女性的临床妊娠率和活产率仍需要更多的研究证实。本研究结果显示对照组和减重组相比,两组的临床妊娠率、活产率比较,差异无统计学意义。一项试验[11]中,研究者将BMI≥29.0 kg/m2的不孕女性随机分配到两组:在18个月的不孕症治疗前进行为期6个月的生活方式干预,或立即接受24个月的不孕症治疗(对照组),结果发现,与对照组相比,在不孕症治疗前进行生活方式干预并不会导致健康活产率更高。另一项试验[12]中,纳入49例年龄在18～37岁的肥胖女性,随机分成两组:接受为期12周的减重干预组(n=27),包括前6周的极低能量饮食和后6周的低热量饮食;对照组(n=22)接受减肥建议,最终减重干预组妊娠率为48%,明显高于对照组的14%。在一项meta分析[13]中,研究者发现接受低能量饮食和运动干预的减重组比对照组更有可能妊娠,并且获得体重减轻和排卵功能改善,但任何干预措施都没有降低流产率。Sim等[14]发现在接受ART治疗的超重或肥胖女性中有显著增加的妊娠率或活产率,周期取消率下降,可移植胚胎数量增加,实现妊娠所需的ART周期数减少,流产率下降。另外几项研究[9,15]表明超重或肥胖女性接受生活方式干预可提高妊娠率,但对活产率没有影响,这需要更多的研究来进一步探索生活方式干预对肥胖不育女性生殖结局的影响。

3.3 减重干预提高正常受精率与其他研究相比,本研究的优点包括:①通过PSM将两组患者的女方年龄、男方年龄、初始BMI、不孕时间、不孕类型、基础促卵泡激素和窦卵泡计数进行匹配,将以上数据对研究结局的影响最小化,从而将减重干预作为独立因素,探究其对研究结局的影响。②只包括第一周期鲜胚移植。③应用多因素线性回归分析影响正常受精率的因素。本研究认为,在进行辅助生殖助孕前进行减重干预虽然没有明显提高临床妊娠率和活产率,但能够提高正常受精率,因此对于超重或肥胖不孕患者在进入周期前进行适当的减重干预,有利于提高受精率。但本研究为单中心的回顾性队列分析,故仍需要多中心、大样本、前瞻性的试验进一步提供证据支持。