原发性帕金森病患者脑类淋巴系统功能与抑郁症状的相关性

秦 驰,王伊霖,程亮星,王玖琦,滕军放

1)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052 3)郑州大学第一附属医院《肿瘤基础与临床》编辑部 郑州 450052

原发性帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是常见的神经退行性疾病,有多种临床表现,除典型的运动障碍外,还包括许多非运动症状,如认知能力下降、抑郁和疼痛[1]。抑郁是PD最常见的非运动症状[2],会对患者的生活质量、运动和认知能力和精神状态产生负面影响[3]。

脑类淋巴系统被认为是脑内重要的废物清除系统[4]。脑内小血管周围的空间被称为血管周围间腔(perivascular space,PVS),包括小动脉、毛细血管和小静脉周围的通道,代谢产物可以沿着这些通道移动;因此PVS可以反映类淋巴系统引流通路的状态,在大脑间质物质的清除以及在神经退行性疾病中的作用越来越受到重视[5-6]。Liu等[7]发现慢性轻度不可预见性应激模型小鼠类淋巴系统受损,恢复类淋巴系统功能可以改善其抑郁样相关行为。本研究使用MRI及动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)技术评估原发性PD合并抑郁患者脑类淋巴系统形态学及引流功能的变化,并分析这些变化与抑郁的相关性,进一步探索脑类淋巴系统功能改变在原发性PD患者抑郁发生发展中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象招募2021年1至5月就诊于郑州大学第一附属医院神经内科的原发性PD患者71例。排除标准:患有其他神经退行性疾病;患有脑部占位性病变、脑外伤、脑梗死;患有精神疾病或有精神疾病家族史;不能进行MRI检查;认知功能严重受损害;高血压、糖尿病。由该院2名以上神经内科专家和1名精神科专家根据国际帕金森病和运动障碍协会发布的帕金森病临床诊断标准(2015版)[8]和ICD-10抑郁症发作研究诊断标准[9]进行疾病诊断和评估。根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分,合并抑郁(HAMD评分≥17)35例(PD+D组),不合并抑郁(HAMD评分<17)36例(PD组)。采用改良的Hoehn-Yahr(H&Y)分级量表和统一帕金森病评定量表(Unified-Parkinson Disease Rating Scale,UPDRS)进行评分。32例正常对照同时期招募自体检中心,经体格检查、心电图、实验室检查(包括血尿常规、血糖血脂、肝肾功能、甲状腺功能检查)及MRI造影,确定健康状况良好。本研究经该院伦理委员会批准,研究对象均签署知情同意书。

1.2 MRI和DCE-MRI检查通过MRI观察PD+D组23例、PD组25例及正常对照20例的脑类淋巴系统形态学。通过MRI及DCE-MRI检查评估PD+D组12例、PD组11例及正常对照12例的脑类淋巴系统引流功能。受试者采用德国西门子3.0T磁共振扫描仪和20通道头颈线圈进行成像。T2WI序列:重复时间/回波时间(TR/TE)为4 200 ms/110 ms,成像野(filed of view,FOV)240 mm×240 mm,采集矩阵320×270,层厚5.0 mm;T1WI序列:TR/TE为190 ms/2.6 ms,FOV 240 mm×240 mm,采集矩阵288×230,层厚5.0 mm;T1 mapping序列:TR/TE为5.3 ms/2.4 ms,FOV 250 mm×250 mm,采集矩阵192×126,层厚5.0 mm。使用自动高压注射器(Spectris MRI注射器系统,Medrad)经贵要静脉注射造影剂钆布醇(拜耳制药公司,建议剂量0.1 mmol/kg)后,进行DCE-MRI检查。T1 vibe序列:TR/TE为2.8 ms/0.8 ms,翻转角度14.999 999 220 5°,FOV 220 mm×220 mm,采集矩阵128×128,连续扫描80期,厚度5.0 mm,采集时间为9 min 59 s。使用西门子工作站SyngoMMWP VE40A、图像查看软件IntelliSpace Portal v.7(Philips Healthcare)及Syngo.VIA进行图像分析。

1.3 PVS相对面积的测量使用Fiji/Image J软件模糊数据,分析T2WI的轴向图像。对图像进行反转和二值化处理后,分别在大脑额叶和基底节区勾画PVS作为感兴趣区(region of interest,ROI)。PVS在T2WI图像上呈现高信号,而在T1W1图像上呈现低信号[10]。额叶PVS相对面积=额叶皮层PVS面积/额叶皮层水平大脑总面积×100%。基底节区PVS相对面积=双侧基底节区PVS面积/双侧基底节区大脑总面积×100%。

1.4 DCE-MRI数据处理使用Syngo.VIA软件,选择Tissue 4D对图像进行运动校正和图像配准,将信号强度转换为造影剂浓度,自动创建DCE-MRI伪彩图,并与T2WI图像相结合。动脉输入函数选择中等,将改进后的双室Tofts模型拟合到DCE-MRI图像上。根据T2WI图像,利用在双侧额叶皮层手动勾画的ROI的DCE-MRI数据,得到PVS内造影剂浓度随时间变化的曲线,即浓度-时间曲线(concentration time curve,CTC)。通过CTC计算出各个PVS内造影剂的峰值浓度、洗入率和洗出率等特征性参数。基于CTC的特征性参数(包括洗入率和峰浓度),采用K-means聚类算法对CTC进行聚类分析 (https://CRAN.R-project.org/package=factoextra)。以CTC型别占比评估脑类淋巴系统引流功能。

2 结果

2.1 3组基线资料的比较见表1。PD+D、PD及正常对照组年龄、性别构成差异无统计学意义;PD+D和PD组H&Y分级、UPDRS评分差异无统计学意义,但PD+D组病程和HAMD评分均大于PD组。

表1 3组基线资料的比较

2.2 PD+D患者脑类淋巴系统的形态学改变各组MRI图像见图1,PVS相对面积的比较见表2。在额叶和基底节区,PD+D组PVS相对面积大于正常对照组;PD+D组大于PD组(P<0.05)。PD+D组额叶和基底节区PVS相对面积与HAMD评分均呈正相关,rP=0.571(P=0.004)和rP=0.622(P=0.002)。

A、D:正常对照组;B、E:PD组;C、F:PD+D组;上排:额叶;下排:基底节区;比例尺:20 mm

表2 3组不同层面PVS相对面积的比较

2.3 PD+D患者脑类淋巴系统引流功能的变化CTC聚类结果及模式图见图2。图2显示CTC被聚类为两型,Ⅰ型CTC斜率较Ⅱ型更陡峭,峰浓度更高。正常对照组、PD组、PD+D组Ⅰ型CTC占比分别为(0.06±0.01)、(0.18±0.04)、(0.30±0.09),3组比较差异有统计学意义(F=18.470,P<0.001);PD+D组Ⅰ型CTC占比高于PD组,PD组高于正常对照组(P均<0.05)。

3 讨论

类淋巴系统是最近定义的血管旁通路依赖的液体转运系统,能够促进大脑间质溶质的清除,例如可溶性Aβ、tau蛋白和乳酸等;除此之外,类淋巴系统还可以通过去除促炎细胞因子和趋化因子在炎症反应中发挥重要作用[11]。已有研究[12]证实,多种促炎因子包括肿瘤坏死因子α、干扰素γ均可导致抑郁发生。许多研究[13-16]表明,类淋巴系统功能障碍可能参与了抑郁的发生发展。

PVS被认为是蛛网膜下腔和脑间质之间脑脊液循环的主要通道[17],可以反映类淋巴引流通路的状态,PVS增大表明类淋巴系统引流通路存在异常。以往DTI-ALPS指数多用于评估PVS内液体的弥散率,该指标受白质病变、陷窝、脑萎缩、扭曲等影响[18]较大,同时其是否完全不受血流影响,以及PVS的液体转运能否真正代表类淋巴系统功能仍存在争议[19]。Ringstad等[20]对正常压力脑积水患者进行了MRI检查,并在鞘内注射造影剂以示踪脑脊液,以此评估类淋巴系统的功能;然而由于鞘内给药的侵入性和持续时间长,这种方法的应用受到限制。本研究中,我们使用MRI定量评估PVS的形态变化,利用DCE-MRI评估血管周围液体的运动模式,该方法能够更为直观地区分动脉和静脉血管周围间腔,弥补了之前影像学评估PVS的不足[21]。本研究结果显示,PVS的CTC可以分为两型,Ⅰ型CTC表现出更大的上升斜率以及更高的峰值浓度,这些特征与动脉周围间腔中的液体流动模式一致,而Ⅱ型CTC表现出更小的上升斜率和更低的峰浓度,与静脉周围间腔内液体流动模式一致[21]。Ⅰ型CTC的峰值浓度、洗入率和洗出率均明显高于Ⅱ型,提示类淋巴系统引流功能受损。

本研究结果显示,合并抑郁的PD患者PVS相对面积更大,且与HAMD评分呈正相关,Ⅰ型CTC占比高于不合并抑郁的PD患者;表明PD合并抑郁患者存在更多的动脉周围间腔,存在类淋巴系统功能障碍,且与抑郁严重程度相关。改善脑类淋巴系统功能有望成为改善原发性PD患者抑郁症状的手段。该研究仍存在一些不足,如纳入样本量较小、研究过程中未考虑睡眠对类淋巴系统功能的影响等,因此,未来需要更深入更严谨的进一步研究。