奥马珠单抗联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的疗效观察

蓝茜，张群梓

（金华市人民医院，浙江金华 321000）

慢性荨麻疹是一种以风团和（或）血管性水肿为主要特征的变态反应相关皮肤病，病因复杂，多由肥大细胞活化后脱颗粒介导[1-2]。慢性荨麻疹在人群中的患病率为1%～1.5%，因其反复发作，缠绵难愈，临床治疗难度较大[3]。慢性荨麻疹的一线治疗方案为第二代非镇静抗组胺药，枸地氯雷他定是常用的一线用药，有抗炎、抗过敏、抗组胺的功效，起效迅速、生物利用率高，作用强而持久，且无心脏毒性和神经毒性，安全性高，该药虽可有效缓解慢性荨麻疹患者临床症状，但其疗效有限，在控制慢性荨麻疹复发方面不甚理想[4-5]。

奥马珠单抗是近年来荨麻疹治疗的重要进展，是和免疫球蛋白E（IgE）相互结合的靶向治疗药物，可抑制组胺诱导的皮肤反应，在慢性荨麻疹的治疗中有重要价值[6]。2014 年美国食品药品管理局（FDA）批准奥马珠单抗可用于治疗慢性荨麻疹，2017 年奥马珠单抗在中国正式批准上市，可被作为慢性荨麻疹的二线治疗方案[7]。目前国内外研究表明，辅助性T 细胞1（Th1）/Th2 细胞因子在慢性荨麻疹发病作用中的免疫证据，Th1 细胞通过释放干扰素-γ（IFN-γ）等因子介导炎性反应有关的免疫应答，Th2细胞通过分泌白细胞介素-4（IL-4）等介导体液免疫[8-9]。由于目前奥马珠单抗在国内上市时间有限，奥马珠单抗在国内慢性荨麻疹患者中的临床数据仍然有限，奥马珠单抗联合抗组胺药物枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹是否可进一步明显增强临床疗效、改善IL-4 和IFN-γ 表达水平尚缺乏权威文献支持，鉴于此，本研究特将114 例慢性荨麻疹患者纳入研究探讨上述问题，以便为临床治疗慢性荨麻疹提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年3 月—2021 年3 月本院收治的114 例慢性荨麻疹患者为研究对象，按随机数字表法分为研究组和对照组各57 例。本研究经医院伦理委员会审批通过。2 组性别、年龄、病程等基本资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 2 组临床资料比较

1.1.1 纳入标准 ①符合《中国荨麻疹诊疗指南（2018 版）》[10]中慢性荨麻疹诊断标准；②年龄＞18 岁者；④无肝、肾等重要器官功能疾病；⑤对本研究知情同意。

1.1.2 排除标准 ①有吸毒史、药物滥用史、植皮手术史；②合并恶性肿瘤、严重内分泌系统疾病、血液系统疾病；③伴有免疫缺陷、传染性疾病、糖尿病、肾病及其他变态反应性疾病；④胆碱能性荨麻疹、物理性荨麻疹；⑤既往有光过敏疾病史；⑥合并梅毒、尖锐湿疣等其他皮肤疾病；⑦对治疗药物过敏；⑧处于妊娠期、哺乳期。

1.2 方法 所有患者治疗期间饮食清淡、忌食辛辣等剌激性食物，不饮酒，睡眠充足，适度锻炼。

对照组给予枸地氯雷他定（国药准字H20060183，每片8.8 mg），每次1 片，每日1 次。

研究组在对照组基础上皮下注射奥马珠单抗（每支150mg），每4 周300mg，皮下注射每4 周1 次。

2 组均持续治疗12 周后观察效果。

1.3 观察指标

1.3.1 临床症状评分 参照《中国荨麻疹诊疗指南（2018 版）》[10]，于治疗前和治疗后评估风团数目、风团直径、瘙痒程度和持续时间，每项0～3 分，总分越低表示症状改善越明显。

1.3.2 临床疗效评价 参照《中国荨麻疹诊疗指南（2018 版）》[10]，评价2 组治疗后临床疗效：治愈为瘙痒、风团等症状消失，临床症状评分减少≥90%；显效为瘙痒、风团等症状明显改善，临床症状评分减少≥60%且＜90%；好转为瘙痒、风团等症状好转，临床症状评分减少≥20%且＜60%；无效为瘙痒、风团等症状未见明显减轻甚至恶化，临床症状评分减少<20%。总有效率＝（治愈例数＋显效例数＋好转例数）/总病例数×100%。

1.3.3 免疫功能变化情况 于治疗前后取空腹静脉血3 mL，肝素钠抗凝，使用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司的FACSCalibur 型）及其配套试剂盒检测全血中Th1（CD3、CD8 和IFN-γ 阳性）、Th2（CD3、CD8 和IL-4 阳性）、调节性T 细胞（Treg）（CD3、CD4、CD25 和FoxP3 阳性）、Th17 细胞（CD3、CD8 和IL-17 阳性）比例，计算Th1/Th2 和Th17/Treg 比值。

1.3.4 血清炎性因子变化情况 于治疗前后空腹取静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定IgE、IL-4 和IFN-γ 水平，试剂盒购自美国Sigma 公司。

1.3.5 不良反应及复发情况 观察2 组治疗期间皮肤出现红斑、脱屑、刺痛及发热、头晕、头痛和恶心呕吐等发生情况。

治疗后随访6 个月，统计痊愈患者复发情况，将其与治疗前比较，治疗后临床症状评分降低< 90%记为复发。

1.4 统计学分析 用SPSS18.0 统计软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床症状评分 2 组治疗后临床症状评分均低于治疗前（均P<0.05），研究组治疗后临床症状评分低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 2 组临床症状评分情况（分，±s）

表2 2 组临床症状评分情况（分，±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别n临床症状评分治疗前治疗后对照组5710.97±1.785.17±0.81a研究组5711.52±1.894.02±0.75a t 1.5997.865 P 0.1130.000

2.2 2 组临床疗效 研究组总有效率高于对照组（χ2=4.653，P＜0.05），见表3。

表3 2 组临床疗效比较

2.3 2 组免疫功能变化 2 组治疗后Th1/Th2 和Th17/Treg 均低于治疗前（P<0.05），研究组治疗后Th1/Th2 和Th17/Treg 均低于对照组（P<0.05），见表4。

表4 2 组治疗前后免疫功能相关指标变化状况 （±s）

表4 2 组治疗前后免疫功能相关指标变化状况 （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别nTh1/Th2Th17/Treg治疗前治疗后治疗前治疗后对照组57 6.02±1.04 4.98±0.81a 5.91±0.98 4.82±0.68a研究组57 6.31±1.12 4.63±0.72a 5.73±0.92 4.53±0.71a t 1.4332.4381.0112.227 P 0.1550.0160.3140.028

2.4 血清学指标变化情况 2 组治疗后IgE 和IL-4均低于治疗前，IFN-γ 均高于治疗前（均P<0.05），研究组治疗后IgE 和IL-4 均低于对照组，IFN-γ 均高于对照组（均P<0.05），见表5。

表5 2 组治疗前后血清学指标变化比较（±s）

表5 2 组治疗前后血清学指标变化比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别nIgE（RU/L）IL-4（ng/L）IFN-γ（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组57122.85±23.5460.70±9.94a53.17±10.0429.68±4.42a4.58±0.7711.31±1.57a研究组57120.51±21.4848.95±8.07a55.01±9.2725.23±4.13a4.69±0.8412.84±1.73a t 0.5546.9291.0175.5540.7294.944 P 0.5800.0000.3120.0000.4680.000

2.5 药物安全性 2 组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.152，P>0.05），见表6。

表6 2 组药物不良反应发生情况

2.6 2 组慢性荨麻疹复发情况 研究组复发1 例（3.03%，1/33），对照组复发3 例（13.04%，3/23），2 组慢性荨麻疹复发率比较差异无统计学意义（χ2=2.049，P=0.152）。

3 讨论

慢性荨麻疹属于变态反应性皮肤病，其病因复杂，多为肥大细胞活化导致，肥大细胞广泛分布于机体与内外环境交界位置，可表达大量感知各种内部及外界危险因素的受体，例如细菌、真菌、食物、药物过敏原等，任何可以活化肥大细胞的信号都可能造成肥大细胞活化，肥大细胞活化后释放组胺和炎性介质如血小板活化因子和细胞因子等，与神经相应受体结合导致瘙痒，与血管受体结合造成血管扩张、血浆外渗，造成风团和血管性水肿等临床表现，炎性因子和趋化因子还可募集和活化大量其他炎性细胞，促进慢性荨麻疹的发生[11]。枸地氯雷他定是治疗慢性荨麻疹的常用药物之一，虽短期内可取得一定疗效，但长期使用可耐药，且停药后病情易复发，难以取得良好预后[12]。奥马珠单抗是近年来用于治疗荨麻疹的新型药物，目前已有多个国际Ⅲ期临床试验显示奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹可明显改善患者生活质量，长期用药安全性良好[13-14]。Th1细胞主要介导人体炎性反应，Th2 细胞主要参与体液免疫应答作用，2 种细胞相互作用共同调节机体的免疫功能，与慢性荨麻疹的发生关系密切[15]。目前临床将IFN-γ 和IL-4 水平作为判断Th1/Th2 细胞亚群漂移情况的主要代表因子，探讨奥马珠单抗联合抗组胺药物枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的疗效及对IL-4 和IFN-γ 水平的影响，可为奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹提供更多数据支持。

本研究显示，2 组治疗后临床症状评分均低于治疗前，研究组治疗后临床症状评分明显低于对照组，总有效率明显高于对照组，提示奥马珠单抗联合抗组胺药物枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹可增强治疗效果。奥马珠单抗属于重组人源化抗IgE 单克隆抗体，可与人体游离IgE 结合形成三聚体或六聚体，抑制游离IgE 与肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞等的结合，从而发挥作用；奥马珠单抗可降低效应细胞表面IgE 受体的表达，增加细胞膜稳定性，改善慢性荨麻疹患者临床症状；奥马珠单抗与游离IgE 形成过量奥马珠单抗-IgE 复合物，可竞争性地与双链脱氧核糖核酸（dsDNA）、甲状腺过氧化物酶等自身抗原结合，阻断自身抗原作用于肥大细胞或嗜碱粒细胞，中断变态反应性过程，改善真皮层水肿、风团等症状，进而增强临床疗效。Fok 等[16]研究显示，奥马珠单抗可能抑制B 淋巴母细胞及记忆B 细胞表面膜IgE 表达，诱导B 细胞无反应性，抑制分泌IgE 的浆细胞形成，使IgE 合成减少。

慢性荨麻疹患者因过敏原刺激肥大细胞脱颗粒释放组胺造成血管通透性增强，促进Th2 主导的保护性应答向Th1 主导的破坏性应答转变，打破患者免疫细胞炎性因子动态平衡，免疫细胞损伤，患者抑制炎性反应能力降低，Th1/Th2 失衡。Treg 可免疫抑制T 细胞及抗原呈递细胞功能，有免疫调节、维持免疫耐受的重要作用；Th17 细胞通过分泌炎性细胞因子介导人体中性粒细胞的活化过程，促进炎性反应；Treg/Th17 维持动态平衡对人体免疫防御、免疫稳定有重要价值。本研究显示，2 组治疗后Th1/Th2和Th17/Treg 均低于治疗前，研究组治疗后Th1/Th2和Th17/Treg 均低于对照组，提示奥马珠单抗联合抗组胺药物枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹可改善患者免疫功能，可能是因为奥马珠单抗可促进IgE 与IgE 受体解离，抑制IgE介导的信号通路激活，进而抑制下游炎性反应进程，改善慢性荨麻疹患者免疫细胞水平[17]。

CD4+T 细胞被慢性荨麻疹抗原激活后Th1 分泌IFN-γ 等细胞因子，Th2 细胞分泌IL-4 等因子，IL-4可诱导B 细胞产生IgE，促进肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒释放组胺和白三烯等炎性介质，进而介导Ⅰ型变态反应发生。IFN-γ 有免疫调节作用，可抑制IL-4 介导的IgE 产生过程。本研究显示，2 组治疗后IgE 和IL-4 均低于治疗前，IFN-γ 均高于治疗前，研究组治疗后IgE 和IL-4 均低于对照组，IFN-γ 均高于对照组，说明奥马珠单抗联合抗组胺药物枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹可抑制IgE 合成，抑制炎性反应，与2 组Th1/Th2、Th17/Treg 变化趋势相互印证。随访期间研究组复发1 例，对照组复发3例，2 组慢性荨麻疹复发率比较差异无统计学意义，推测可能与随访时间短有关，后期需延长随访时间进一步验证。Tonacci 等[18]研究表明，奥马珠单抗治疗后复发的荨麻疹患者再次给予奥马珠单抗治疗仍有较高的疗效。

综上所述，奥马珠单抗联合抗组胺药物枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹可明显改善临床症状和免疫功能，增强治疗效果，抑制IgE 合成及炎性反应，且安全性良好。受时间、精力、人员等情况限制，本研究样本量有限且未长期随访患者预后情况，后续研究将开展多中心、大样本量的研究，并随访患者长期预后情况。