肾移植等待者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗研究进展

张玉帅 综述 边学海 审校

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是终末期肾病(ESKD)患者最常见的并发症之一。我国大多数肾移植等待者在等待肾源时需要进行长时间透析,持续升高的甲状旁腺激素(PTH)可能直接或间接对肾移植受者造成不利影响。长时间的透析后忽略对SHPT的管理,也与肾移植受者再次出现或持续的甲状旁腺功能亢进(THPT)有关。肾移植术前调控好PTH水平能更有效地利用有限的供肾资源,提高肾移植的疗效。本文就PTH水平对肾移植的影响及肾移植等待者SHPT的治疗时机和方案进行综述。

PTH对肾移植的影响

诸多研究已表明过高或者过低的PTH都会对肾移植造成不利影响,无论是对移植肾还是与相关合并症,都与肾移植受者的生活质量与远期预后相关。

PTH对移植肾的影响肾移植早期受者的主要死亡原因是移植肾急性排斥反应(AR)、移植肾功能延迟恢复(DGF)及感染,远期死亡原因主要是肾移植失功。大多数的研究支持移植前高水平的PTH会直接对肾移植后早期和晚期造成不利影响。Callender等[1]通过研究913例肾移植的受者发现,术前PTH≥6倍正常值上限与移植肾失功有关,而肾移植前PTH≥9倍正常值上限的13例患者中4例出现了移植肾失功,8例出现了不同程度的并发症,其中包括感染、DGF及AR等。另有一项回顾性研究发现,肾移植前血清PTH水平升高与移植肾衰竭风险增加相关,其还认为在更大样本的研究中PTH水平可能与AR有关[2]。移植肾失功的主要原因是免疫因素,但血供问题也有重要影响,有研究提出高水平PTH(810 pg/mL)造成的血管钙化使移植肾失功风险增加了一倍[2]。所以,移植前PTH可能直接影响肾移植预后。当然也有研究提出不同的意见。Molnar等[3]等进行了一项回顾性研究后,认为即使PTH>800 pg/mL,也与肾移植失败、DGF和AR等没有明显的统计学关系,而这一数值通常为甲状旁腺切除术(PTX)的指证。

大多数受者在进行肾移植后,即便血钙、血磷明显改善,PTH并不能恢复正常水平[4],考虑到肾移植术后THPT本身也会对移植肾造成不利影响,而可以明确的是移植前的PTH水平与移植后的PTH水平密切相关,可能因为肾移植只对弥漫增生性的甲状旁腺有作用,而与结节增生性的关系不密切,故近一半的患者肾移植后仍会发生甲状旁腺功能亢进[5]。因此,移植前的高水平PTH也会间接通过移植后PTH水平或高钙血症进而影响肾移植预后。

PTH与合并症的关系SHPT与肾移植后受者的骨代谢紊乱、心血管疾病、糖尿病等合并症有关。多数研究认为PTH水平与肾移植合并症的关系呈现“U”形,即高水平和低水平PTH都与肾移植合并症有关[2,6-7]。

移植后骨代谢紊乱 PTH常作为骨代谢的重要指标,虽然多数肾移植能有效解决高PTH水平,但有研究认为即便肾移植前SHPT患者进行了药物治疗[8],移植后1年时的PTH仍与移植前的PTH水平呈正相关[2]。Cruzado等[9]研究发现,肾移植等待者行PTX后,骨转化标志都有明显改善,且股骨颈的骨密度显著增加,而持续高水平的PTH是等待者骨量丢失进而骨质疏松的重要原因。但PTH水平并不是越低越好,较低的PTH水平可能造成低转化性骨病,有研究随访19例术前存在严重SHPT并行PTX的肾移植等待者后,发现有90%的患者发生了低转化性骨病[6]。由此可见,肾移植前高水平PTH对骨代谢的影响可能不会随着肾移植后肾功能的恢复而改善,而低水平PTH也会对患者骨代谢造成不利影响。

移植后心血管疾病 PTH可能具有变时变力作用影响心率和冠脉血流,参与心肌肥厚和动脉粥样硬化的发生[7]。而过低的PTH也不利于心血管系统,Hernandes等[6]对19例患者的随访中发现,PTX后PTH过低也与血管钙化发生相关。有学者发现移植前低水平的PTH和移植前未接受PTX都与心血管事件的增加有关[10]。这些研究都表明过高或过低的PTH与肾移植等待者移植后的心血管事件有关联。

移植后糖尿病 越来越多的研究认为,PTH与糖尿病的发生进展有一定关联,高PTH水平可能会影响细胞内钙离子而造成胰岛素释放受损[11];PTH可能还参与了糖尿病患者的胰岛素抵抗.[12]。Sinangil等[13]对420例肾移植受者随访后发现,移植前SHPT是移植后新发糖尿病的预测因素,高于正常值上限2倍的PTH水平与肾移植后新发糖尿病有显著关系[14]。因此,移植前PTH既影响移植前糖尿病的进展也与移植后新发糖尿病有关。

肾移植等待者SHPT的管理

诸多研究表明肾移植前SHPT的严重程度与移植肾失功和THPT有密切联系,所以建议在控制好PTH水平后进行肾移植[15]。但是,目前肾移植等待者的PTH管理存在相应问题,临床应用最多的是改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)[16]建议将透析患者(慢性肾脏病5D期)血清PTH水平维持在正常上限的2～9倍,相比之下,日本透析治疗学会[16]将PTH定为60～240 pg/mL(正常值上限的2～4倍),获得了比欧美透析人群更好的存活率[17],由此可见,在等待肾源时透析的肾移植等待者将PTH保持在较低水平可能有更好的远期获益。另外,有研究认为因为存在更多的氧化型PTH、长C端PTH及器官对PTH的抵抗等因素,使得ESKD患者血清测得的PTH可能高估了其真正的生物活性[18],因此,PTH调控范围较为宽泛。但是,国内多数患者PTH控制仍未能达标,一项研究[4]显示我国透析患者的PTH达标率在6成左右,而对血钙、血磷的控制更差。这些都成为了肾移植等待者PTH管理的重要问题。

虽然有研究[19]认为肾移植前后进行PTX并不影响肾功能,但该研究未考虑拟钙剂的使用。有人提出西那卡塞的使用可能掩盖了严重的SHPT,而这与移植后的THPT有关[20],所以有研究建议将停用拟钙剂2～4周后测量的PTH水平作为肾移植预后评估的指标[21]。同时,由于ESKD患者肾脏清除能力减弱,故一般将移植受者PTH水平恢复的时间放宽到1年,否则需要进行更多的药物治疗[21]。移植后应及时监测 PTH 水平,尤其是术前未进行PTX的患者,有研究推荐该目标水平应为正常上限的1～2倍[22]。

肾移植等待者SHPT的治疗时机与选择

目前肾移植等待者SHPT的治疗争议在于治疗时机和治疗手段的选择,选择合适的SHPT治疗时机与方式对移植肾和受者的长期预后有重要意义。

治疗时机及药物治疗肾移植等待者的SHPT治疗时机仍没有统一的共识,但美国多数肾移植中心41%受访者倾向PTH>800 pg/mL可能会对肾移植造成不利影响危及移植肾的存活[23]。SHPT常用的药物治疗方法有磷酸盐结合剂、维生素D受体激活剂和拟钙剂,一般认为血钙不高血磷正常时,以活性维生素D及其类似物为主,血钙不高可选用或联合拟钙剂,血钙升高时以拟钙剂为主,不存在高钙高磷时选用或联合活性维生素D及其类似物[24]。但是活性维生素D及其类似物过早或过量的使用会增加体内钙磷负荷、心血管钙化及心血管事件的发生风险[25]。拟钙剂在患者没有低钙血症时可能是更优选择,但拟钙剂的应用使得严重的SHPT患者才会选择PTX[26],在一定程度上延误了那些本该尽早选择手术治疗的SHPT患者,同时带来了一定经济负担。另外西那卡塞等应用于肾移植后的SHPT仍存在争议,一方面缺乏美国食品和药物管理局(FDA)该适应证的批准[24];另一方面,移植前严重的SHPT患者并未因接受药物治疗而改善移植后PTH水平[6],有研究表明移植前使用西那卡塞与发生结节性增生相关[27],透析3年以上并且使用药物控制SHPT的患者在肾移植后更容易发生THPT[15]。相比之下,手术治疗对那些严重的SHPT或经历了长时间透析的患者更为有效。

手术治疗一般认为,PTH持续>800 pg/mL或当彩超显示甲状旁腺长径>1 cm或者体积>500 mm3时提示甲状旁腺内部可能存在结节性增生,通常难以通过药物控制需要手术治疗[17]。所以,对于严重的SHPT患者,应该在肾移植前进行PTX以防止移植后行PTX造成持续的低钙血症和肾功能恶化[28]。另有研究认为,当肾移植等待者在未使用拟钙剂的情况下PTH>1 000 pg/mL或者在使用拟钙剂的情况下PTH>500 pg/mL时,提示肾移植后的改善较难,建议在移植前行PTX[21]。一项对比肾移植前后行PTX疗效的研究更推荐肾移植等待者在肾移植前行PTX,否则也应在肾移植后1年内行PTX[29]。美国内分泌外科医师协会《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理指南》也新增了对肾移植后1年内进行PTX的强烈推荐[30]。但相比于肾移植前行PTX,肾移植后1年内行PTX可能与移植肾功能受损相关[31]。许多研究显示SHPT患者PTX后死亡率显著降低,虽然这种生存益处尚未被证明在肾移植等待者中也是如此,这可能和肾移植后矿物质代谢调节的改善有关[17],但是肾移植术后大部分PTH仍然不达标,严重影响肾移植等待者的远期预后。因此,重视肾移植等待者早期适时进行PTX显得至关重要。

PTX已被证实能降低ESKD患者心血管事件的发生和死亡率[17,30],并已证实肾移植前行PTX可降低肾移植失败的风险。另一方面,PTX在恢复正常血钙和PTH以及增加股骨颈骨密度方面更优于西那卡塞等药物治疗,且从长期来看对患者更有经济效益[7,23]。因此,有研究建议在肾移植前进行PTX。

PTX也存在相应的问题,据报道,多达14%的病例有异位甲状旁腺,这会影响手术的效果和优势[21]。术前利用超声和99mTc-Sestamibi放射性核素扫描可以检测异位的甲状旁腺组织并确定摄取量最低的甲状旁腺,降低术后的复发概率[17]。另外,手术的主要弊端就是可能出现的甲状旁腺功能低下及低钙血症,有报道PTX后低钙血症发生率为77.6%[32],其中严重低钙血症发生率为29.6%,有研究者认为过低的PTH水平会使患者从高转化性骨病转为低转化性骨病[10,33],同时增加心血管不良事件发生率,进而影响肾移植受者的远期预后及生活质量。甲状旁腺次全切或近全切在控制有SHPT的肾移植受者的高钙血症中更有优势[7,30,34],不推荐不含甲状旁腺自体移植(AT)的PTX[30]。国内专家建议有肾移植意愿的年轻受者应考虑PTX+AT[35]。

治疗技术路线药物治疗和手术治疗SHPT各有优劣(表1)。对于肾移植等待者来说,应尽早控制SHPT,对于SHPT较轻经济条件较好且短期内有移植可能的患者,可根据钙磷离子水平选用药物治疗,但在肾移植术后应更加密切监测PTH及钙磷等骨代谢标志物,以期获得更好的肾移植效果;若患者经济条件不允许或者等待移植的时间较长,一般认为透析时间超过3年者,应尽早行手术治疗,避免不必要的经济消耗和肾移植后PTX可能;严重的SHPT,或者在等待肾源透析期间对药物不敏感的患者,应尽早手术。除了必要的生化检测,手术前还应进行核素扫描降低复发可能(图1)。

图1 肾移植等待者SHPT治疗技术路线

表1 手术与药物治疗SHPT的优劣

小结:尽管相关指南对肾移植前PTH水平尚无明确的推荐控制范围,也未对肾移植前SHPT治疗时机与治疗方案的系统说明,但是考虑到移植前的PTH与肾移植预后的密切联系,肾移植前应该对PTH进行密切监测,对于经济状况较好的轻症SHPT肾移植等待者可先选用药物治疗,根据钙磷水平决定药物的应用,但在肾移植后尤其是在透析期间仅接受拟钙剂治疗的肾移植等待者严密监控PTH及钙磷水平,若患者出现相关合并症或短期内有肾移植机会更推荐手术治疗;严重的SHPT患者应尽早手术治疗,术式更多采用PTX+AT。目前仍需要更多的研究证实肾移植前PTH治疗的临界值,尤其是不使用拟钙剂情况下的PTH。