万古霉素在脓毒症合并急性肾损伤患者中的应用进展

宋士更,韩瑞丽,徐杰（天津市泰达医院,天津 300457）

脓毒症主要是指因感染导致的多器官功能异常，病情严重时会引发脓毒性休克，其具有病情进展迅速以及死亡风险高等特点，是临床较为多见的一种感染性疾病[1]。当脓毒症累及患者肾脏时，会导致肾脏功能呈渐进性下降，且在排除其他可能引发肾功能损伤因素的前提下，即可判定为脓毒症急性肾损伤（S-AKI）[2]。S-AKI具有较高的死亡风险，临床治愈难度较高[3]，因此，加强对其发病机制的了解以及寻找积极有效的治疗手段具有极其重要的意义。既往，临床上针对S-AKI的治疗手段以连续性肾脏替代疗法（CRRT）为主，该治疗方案可有效清除患者体内的水分及有毒物质，获得较好的效果。随着近年来有关研究的日益深入，越来越多的学者发现抗菌药物和S-AKI的发生、发展存在关联性[4]，故而推测合理选用抗菌药物可能对S-AKI的治疗具有积极作用。万古霉素属于东方链球菌与土壤丝菌属的糖肽类抗菌药物，更是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的首选药物[5]。目前，关于万古霉素治疗S-AKI的研究鲜有报道。鉴于此，本文通过对万古霉素在S-AKI患者中的应用进展进行阐述，以期为S-AKI患者的治疗提供新的思路。具体报道如下。

1 S-AKI概述及发病机制分析

S-AKI属于致命性临床综合征之一，普遍伴有不同程度的水电解质、酸碱紊乱，多器官功能衰竭，代谢性酸中毒等。全世界范围内，每年新发脓毒症人数数以千万计，且死亡率高达25%-30%，而S-AKI的死亡率更高[6]。故而，深入研究S-AKI的发病机制，全面探究其病理生理机制和早期防治手段具有极其重要的意义。

1.1 肾脏血流动力学 既往研究[7]表明，脓毒症发生时，细胞因子所参与的一氧化氮诱导释放会促使全身血管舒张，同时降低心脏前负荷，促使神经体液轴以及交感神经系统的异常兴奋，进而引发肾血管收缩，促使肾血流量减少，从而降低肾灌注，最终引发AKI。

1.2 炎症反应 众所周知，脓毒症患者往往存在难以获得有效控制的重大感染，故而机体普遍存在炎症反应失衡，进而启动炎症风暴，导致机体免疫功能发生紊乱，从而促使炎症反应范围扩大，加剧了脓毒症对肾脏产生的损害，为AKI的发生起到促进作用。其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是启动多种细胞因子的关键因子，在脓毒症炎症反应过程中扮演着至关重要的角色，可促进黏附因子的表达，扩大炎症信号，促使炎症的迅速蔓延，引发肾细胞生理功能紊乱，最终导致S-AKI的发生。另有研究[8]表明，脓毒症发生后，大量炎症细胞释放并造成宿主的细胞损伤，其中病原微生物会释放大量有害分子，细胞损伤后亦会释放细胞内容物，两者分子量较小，在经过肾小球过滤后会进入肾小管管腔，并被肾小管上皮细胞表面的Toll样受体所识别，引起下游炎症信号级联反应，增加大量炎症因子的合成、释放，最终引发肾损伤。

1.3 细胞凋亡 脓毒症发生时所引发的钙离子超载、氧自由基大量释放以及级联炎症反应均会通过内源性与外源性途径启动细胞凋亡，从而导致肾脏组织功能急性损伤的发生、加剧，进而引发S-AKI。

1.4 免疫功能紊乱 脓毒症所导致的代谢产物释放、免疫细胞异常激活以及炎症因子大量释放均会引起机体免疫功能的紊乱，而多种先天性或（和）后天性免疫细胞均参与了S-AKI的病理生理过程。相关研究报道显示，因早期炎症因子的大量释放和炎性细胞的异常激活会引起晚期炎症介质耗竭与免疫细胞凋亡，随即导致机体处于免疫抑制状态，加剧了炎症损伤，增加AKI风险。

1.5 肾小管上皮细胞适应机制 脓毒症引发AKI过程中，大多数患者肾小管细胞均未出现损害，故而在脓毒症状态下可能存在肾小管上皮细胞的适应性机制，如节能代谢机制的启动、细胞周期障碍以及线粒体自噬等，均可导致S-AKI发生风险的增加。

2 万古霉素概述及药物代谢/效应动力学分析

万古霉素最早出现在20世纪50年代末，时至今日，该抗菌药物在临床上的应用历史已达60余年，其始终备受人们关注，有关万古霉素的研究文献报道也日益增多。20世纪80年代初期，受伪膜性肠炎及耐药病原体出现等因素的影响，万古霉素的临床应用率短时间内迅速增加。尤其是在MRSA感染出现逐年攀升的趋势及社区获得性MRSA感染波及全球范围后，万古霉素成为目前国内外相关权威指南所推荐的治疗MRSA感染首选药物，这也导致了万古霉素的临床应用增多。此外，相关调查数据[9]显示，国内MRSA对万古霉素的敏感性始终处于100%。尽管目前亦有研究发现肠球菌对万古霉素存在一定的耐药性，但绝大多数革兰阳性菌对该抗菌药物敏感性仍为100%，这也是万古霉素仍是革兰阳性菌感染，特别是耐药革兰阳性菌感染的可靠治疗药物的原因。

药物代谢动力学主要是通过评估药物在人体内吸收、分布、代谢及排泄过程，并借助数学原理及方式阐明药物于人体内的动态规律的一门学科。药物效应动力学则是研究药物对机体的作用及相关机制的一门学科。万古霉素主要是通过和细胞壁前体肽聚酶相结合，进而对细胞壁的合成起到阻断作用，导致细胞壁发生缺陷，最终实现对致病菌的灭杀。相关研究[10]证实，万古霉素经口服用药吸收效果欠佳，而采用肌肉注射的方式可能引起穿刺点局部疼痛、刺激，甚至坏死，且不同个体吸收药物的量不一致，故而临床以静脉给药为主。万古霉素在未成年及成年人群中的表观分布容积相当，范围在0.44-1.04L/kg之间；平均血浆清除率范围在0.072-0.190L/（kg·h）之间[11]。此外，万古霉素在全身均有分布，主要是经过肾脏代谢，24h肾脏排泄率为80%-90%，且不同年龄段人群由于肾脏功能强弱有别，故而万古霉素的半衰期不一，新生儿的半衰期为6-10h，婴幼儿为4h，大龄儿童为2.2-3h[12]。此外，万古霉素具有时间依赖性的特点，故而在一定浓度范围中，该药的抗菌效果强弱和药物浓度高于最低抑菌浓度的持续时间密切相关，且浓度为最低抑菌浓度的4-5倍时可发挥出最为理想的杀菌作用。

3 万古霉素在S-AKI患者中的应用研究分析

万古霉素的杀菌作用机制主要和抑制细菌细胞壁合成以及细菌RNA合成等有关，然而该药在机体内基本不代谢，给药剂量的90%均以原形经肾脏清除。因此，在患者肾功能受损时，万古霉素半衰期会出现延长，极易引发药物蓄积，进而出现一系列毒性反应[13]。然而，将万古霉素应用于接受CRRT治疗的患者中，发现该药可借助CRRT实现有效清除，由此推测将万古霉素应用于S-AKI患者的治疗中可能具有良好的治疗效果。值得注意的是，万古霉素在治疗S-AKI患者过程中可能出现较为复杂的药代动力学改变，为了实现万古霉素的安全有效应用，需对万古霉素血药浓度实施监测，并根据监测结果适当调整药物使用剂量。

张绵峰[14]等人的一项关于万古霉素在S-AKI患者中的应用研究发现：S-AKI患者经万古霉素治疗3d后，血清超敏C反应蛋白、降钙素原水平分别为（40.67±9.51）mg/L、（3.02±0.04）ng/mL，均低于治疗前的（76.53±14.02）mg/L、（6.27±1.03）ng/mL。同时，治疗3d后，肌酐、尿素氮水平分别为（244.36±124.52）μmol/L、（15.29±6.04）mmol/L，均低于治疗前的（322.85±147.06）μmol/L、（22.84±9.67）mmol/L。此外，对患者不良反应进行观察，发现仅有1例耳鸣、2例红人综合征，且经针对性处理后均缓解。这充分证实了定期检测万古霉素血药浓度并合理调整用药剂量，可有效促进S-AKI患者肾功能的恢复，减轻炎症反应程度，且治疗安全性较佳。然而，上述研究存在研究样本量有限以及观察周期较短等不足之处，可能促使研究结果出现偏倚和局限性，故而在今后的研究中应考虑多中心、大样本研究，以获取更真实可靠的依据。

温小龙[15]等人的一项关于万古霉素单药和联合用药对脓毒症患者AKI发生及预后的影响研究发现：万古霉素单药治疗脓毒症患者的最高血肌酐水平为80.8（58.5，123.5）μmol/L，明显高于基线水平65.9（50.1，88.2）μmol/L，AKI发生率为23.08%（18/78）。证实了万古霉素治疗脓毒症患者可能存在一定的AKI风险。此外，患者AKI恢复时的血肌酐水平为90.2（58.3，122.9）μmol/L，显著低于最高血肌酐水平以及AKI发生时的115.8（76.9，160.9）μmol/L。这又反映了万古霉素的应用对脓毒症患者AKI具有一定的治疗作用。究其原因，可能是万古霉素在发挥显著抗菌效果的同时，存在一定肾毒性，特别是在和其他具有肾毒性的药物联合应用时可导致AKI的风险增加[16]。其中万古霉素的肾毒性可能是氧化应激和补体参与的炎症所导致的结果。然而，随着万古霉素的持续使用，脓毒症获得有效改善，且机体内炎症反应获得减轻，进而有利于肾功能的恢复，最终促使肾功能恢复正常[17]。然而，上述研究存在纳入病例数有限以及剔除了部分不符合研究标准的患者，可能出现病理选择偏差情况，应予以重点关注。

4 小结及展望

S-AKI的具体发病机制尚存在一定的争议，目前普遍认为是多种因素共同作用所致，包括肾脏血流动力学、炎症反应、细胞凋亡、免疫功能紊乱及肾小管上皮细胞适应机制等。患者具有较高的病死率，其中CRRT是有效治疗该病的重要手段之一，且联合万古霉素可能获得更为理想的疗效。万古霉素是一种三环糖肽类抗菌药物，其主要是通过和细胞壁前体肽聚酶相结合，进而对细胞壁的合成起到阻断作用，导致细胞壁发生缺陷最终实现对致病菌的灭杀。在临床实际应用中，可有效促进S-AKI患者肾功能的恢复，且安全性尚可。值得注意的是，在临床应用过程中，务必对患者体内血药浓度进行监测，并根据监测结果适当调整用药剂量，以获取更为理想的效果。迄今为止，有关万古霉素治疗S-AKI的研究并不多见，因此在今后的研究中应尽量开展大样本、多中心相关试验，从而为万古霉素在S-AKI中的应用提供充分依据。笔者坚信，随着有关研究的日益深入，终有一日，S-AKI患者的高死亡率将会得到有效控制。