瘦型非酒精性脂肪性肝病研究进展

孟怡媚 邱 轩 李 钰 刘宽芝

河北医科大学第三医院内分泌一科 (河北 石家庄, 050017)

1 非酒精性脂肪性肝病的概述

21世纪以来,随着人们饮食结构的转变、体力活动的减少,肥胖和代谢综合征(MetS)在全球流行,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已从相对少见的疾病发展为世界上最常见的慢性肝脏疾病之一。流行病学调查显示,全球约有25%的成年人患有NAFLD,2型糖尿病(T2DM)患者的NAFLD患病率更高,为56%[1]。由于种族差异和生活习惯的不同,NAFLD的患病率在世界范围有很大差异——中东最高(32%),其次是南美(30%)、亚洲(27%)、北美(24%)、欧洲(24%)、和非洲(13%)[2]。NAFLD的疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌。在诊断NAFLD之前必须除外酒精的摄入量( 女性>20 g/天,男性>30 g/天)、病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等引起的肝脏疾病。NAFLD是一种多系统受累的代谢性疾病,不仅可以导致严重的肝病,还与MetS、T2DM、动脉硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤等病的高发密切相关。

NAFLD的发病机制目前均停留在假说阶段。经典的“二次打击”学说为：第一次打击主要是胰岛素抵抗(IR)引起肝细胞内脂质过量沉积;第二次打击是脂质过氧化反应和氧化应激引起肝细胞炎症,导致脂肪性肝炎持续存在。随着研究的进展,目前“二次打击”学说已经逐渐被 “多重打击”学说取代[3],后者主要包括胰岛素抵抗、炎症激活、肠道菌群、线粒体功能障碍、饮食因素以及表观遗传因素,其认为多种潜在途径、损伤方式之间的相互作用加速了NAFLD的发生发展。“多重打击”学说认为不同的致病事件是并行的,而不是连续地发生而导致肝损伤。饮食、遗传、环境等多方面因素贯穿于NAFLD的不同阶段,IR、脂毒性、炎症反应、遗传多态性和表观遗传学、脂肪因子和肝脏因子、胆汁酸、肠道菌群均可影响NAFLD的发病过程。

2 瘦型NAFLD的诊断标准和患病率

虽然NAFLD与肥胖、MetS密切相关,然而并非所有NAFLD患者均为肥胖者。根据身体质量指数(BMI)的不同,NAFLD可分为瘦型NAFLD、超重型NAFLD和肥胖型NAFLD,其中瘦型NAFLD和超重型NAFLD合称为非肥胖型NAFLD。由于全球划分肥胖和超重的BMI阈值不同,故尚无瘦型NAFLD的统一诊断标准。欧洲成年人,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分别指BMI<25 kg/m2和BMI<30 kg/m2的NAFLD人群[4]。在相同BMI条件下,亚洲人群体内的脂肪所占的比例较欧洲人群更大,因此亚洲划分超重和肥胖的BMI临界值低于欧洲。亚洲成年人,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分别指BMI<23 kg/m2和BMI<25 kg/m2的NAFLD人群。在中国,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分别指BMI<24 kg/m2和BMI<28 kg/m2的NAFLD人群[5]。

一项纳入93项研究、10 576 383名受试者的Meta分析显示,在NAFLD人群中,瘦型和非肥胖型NAFLD分别占19.2%和40.8%;在普通人群中,瘦型和非肥胖型NAFLD的患病率分别为5.1%和12.1%[6]。这表明瘦型和非肥胖型NAFLD并不罕见,并且多项研究表明其患病率在逐渐上升。由于研究人群、生活方式、诊断方式和用于定义瘦型NAFLD的BMI临界值存在差异,目前报道的成年人中瘦型NAFLD的患病率从3%到30%不等[7],西方国家成人瘦型NAFLD患病率为7%到20%,亚洲成人瘦型NAFLD的患病率从5%到26%不等。瘦型NAFLD虽在全球范围流行,但其首先在亚洲人群中被观察到,大部分研究也主要在亚洲。美国一项纳入3 386名NAFLD患者的多中心研究显示瘦型NAFLD患者中亚裔占48.7%,并且随着BMI的升高,亚裔患者的占比逐渐降低,这也间接提示瘦型NAFLD的发生可能与种族、基因、生活方式等有关[8]。并且瘦型NAFLD主要通过超声检测肝脏脂肪变性,当肝脏脂肪变性低于30%时,这种检测方法准确性较差,因此瘦型NAFLD的真实患病率也许会更高。

3 瘦型NAFLD的发病机制

3.1 胰岛素抵抗和代谢异常 IR是NAFLD发生发展的中心环节,对于脂毒性的产生、氧化应激和炎症级联反应的激活至关重要。研究表明,排除其他代谢风险因素的干扰,瘦型NAFLD与IR独立相关。Bugianesi等[9]对瘦型NAFLD患者进行活检发现其肌肉、肝脏和脂肪组织中IR的代谢模式与肥胖组相似;与健康人群相比,瘦型NAFLD患者胰岛素抵抗指数显著升高。Sinn等[10]指出,NAFLD会增加正常体重人群的糖尿病患病风险,NAFLD的严重程度与糖尿病患病率独立相关。由此推测,在BMI较低的患者中,IR同样存在,并可能在NAFLD的发展过程中起着重要作用。

在NAFLD发生发展过程中,代谢状态比肥胖更重要。现有的对瘦型NAFLD的认识与一个被称为代谢表型的概念有关。根据个体的表型和代谢情况,可分为独立的亚组,分别为“代谢不健康的正常体重”(MUHNW)表型和“代谢健康的肥胖”(MHO)表型。很大一部分瘦型NAFLD患者属于MUHNW表型。与健康人群相比,MUHNW人群的肝脂肪含量及内脏脂肪量增加、颈动脉内中膜增厚、皮下脂肪量减少,形成以脂联素水平降低和T细胞独特为特征的促炎性循环环境[11]。

瘦型NAFLD患者与健康对照组相比,有更多的代谢危险因素。研究表明,瘦型NAFLD患者比健康个体的高密度脂蛋白水平更低,空腹血糖水平、BMI、血压、丙二醛、血红蛋白、血清铁蛋白、胎球蛋白A水平、血脂(尤其是甘油三酯)异常程度更高,基础代谢率也更高,血清游离脂肪酸浓度及门静脉脂肪酸流量更高,更容易发生肝内脂肪积聚[12]。另有研究表明,在体重正常的女性中,患有多囊卵巢综合症(PCOS)的人群比不患PCOS的人群更易患NAFLD,且高雄激素血症的程度与患NAFLD的风险正相关[13]。而与肥胖型NAFLD患者相比,瘦型NAFLD患者年龄较小,腰围、体重、空腹血糖水平、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、血压、HOMA、IR较低,合并MetS的比例较低[14]。可见,瘦型NAFLD患者代谢异常程度往往低于肥胖型NAFLD患者。

3.2 脂肪分布与肌少症 脂肪含量和脂肪组织的异常分布会影响非肥胖患者脂肪肝的形成。有研究应用影像技术测定人体总体脂量和脂肪的分布情况,发现BMI相似的人脂肪分布却差异巨大[15]。研究表明,内脏脂肪与肥胖相关疾病的联系程度高于体脂总量和皮下脂肪。瘦型NAFLD患者普遍存在腹型肥胖,其内脏脂肪含量高于相同BMI的健康人群[16]。内脏脂肪组织在代谢方面比其他脂肪组织更为活跃,沉积在腹部及内脏的脂肪会产生炎性细胞因子,例如白介素-6和肿瘤坏死因子,易造成糖脂代谢紊乱,从而导致更严重的胰岛素抵抗[17]。一项基于对250名瘦的肝脏供者的肝脏活检结果得出结论,内脏脂肪的堆积与NAFLD的严重程度呈正相关[18]。

肌肉减少症(骨骼肌质量、力量和功能的逐步丧失)是体重正常个体发生NAFLD的另一危险因素。肌少症与胰岛素抵抗之间存在相互作用。骨骼肌在胰岛素介导的葡萄糖代谢过程中起重要作用,骨骼肌减少会导致葡萄糖代谢损害,加重IR[19]。肌少症还会降低运动耐量,从而降低能量消耗,促进体重增加和胰岛素抵抗[20]。NAFLD患者的异常细胞因子引起的慢性炎症和活性氧超载也会对骨骼肌产生损害,尤其在瘦型/非肥胖型人群中[21],白介素-6的持续存在导致肌肉分解和萎缩,肿瘤坏死因子-α导致神经酰胺蓄积,从而导致肌肉萎缩。

MUHNW表型的区分是根据BMI,这是一个不足以确定骨骼肌质量和脂肪组织数量的代用指标。因此,一个MUHNW个体可能是一个具有肌少症和高比例脂肪组织的人,具有发展为IR和MetS的高概率,随后导致NAFLD的发展[22]。

3.3 高糖高脂饮食 研究表明,西方饮食模式会增加NAFLD风险,地中海饮食模式可降低该风险[23]。高糖(特别是玉米糖浆果糖)、高脂饮食在NAFLD的发生发展过程中起着重要作用。与葡萄糖代谢不同,果糖在进入糖酵解途径之前通过果糖激酶代谢。在肝脏中,这种磷酸化途径会导致一过性的ATP耗竭,从而导致氧化应激和线粒体功能障碍。同时果糖通过改变肠道菌群,增加肠道通透性,加速肝脏脂肪堆积,导致脂肪性肝炎和肝纤维化[24]。一项研究显示,在控制了年龄、性别、BMI和总热量摄入的情况下,软饮料摄入量是预测NAFLD的因素。与正常人相比,瘦型NAFLD患者往往有高果糖摄入[25]。而胆固醇的高摄入通过上调X受体-α的表达,激活甾醇调节元素结合蛋白1c,增加脂肪的从头合成,在瘦型NAFLD的发病机制中发挥重要作用[26]。与肥胖型NAFLD患者相比,虽然瘦型NAFLD患者总能量和碳水化合物摄入量降低,但是其胆固醇摄入增加[27]。这表示特征性脂肪摄入在瘦型NAFLD形成中起着关键作用。

3.4 肠道菌群失调 人类肠道微生物群形成了一个复杂的生态系统,参与各种生理过程。研究已经证明,与健康个体相比,NAFLD患者的肠道菌群有所改变：埃希菌属、链球菌、Dysgonomonas和嗜胆菌属丰度升高,它们增加内毒素血症、产生内源性乙醇、促进炎症反应和胰岛素抵抗;而乳球菌属、分球菌属、普拉梭菌、Alistipes、双歧杆菌、艾克曼菌的丰度下降,其促进短链脂肪酸的生成、维持肠道黏膜的完整性、抑制病原菌的生长、抗炎症反应的作用也随之减弱[28]。可见,NAFLD患者肠道菌群组成发生改变,多样性降低,而肠道菌群失调可通过增加能量获取、肠道通透性、脂多糖和微生物产物、内源性酒精,减少胆碱以及使胆汁酸调节失调而导致肝脏炎症和脂肪变性,促进NAFLD的发生发展[29]。已有研究证明了在亚洲人群中瘦型NAFLD与肥胖型NAFLD个体之间粪便及血液微生物群存在显著差异[16]。另外,巴西一项研究表明,瘦型NASH患者肠道中粪杆菌属、瘤胃球菌属、乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度比健康人群低,而与肥胖型NASH相比,其粪链球菌、乳球菌、瘤胃球菌的丰度较低,乳酸杆菌缺乏[30]。

3.5 遗传因素 生命早期的遗传因素和表观遗传变化可导致个体患NAFLD的可能性增加。patina类磷脂酶结构3(PNPLA3)的rs738409单核苷酸多态性是肝脏脂肪含量和谷丙转氨酶水平的最强遗传决定因素,其[G]等位基因可导致肝内甘油三酯的储存和IR,对NAFLD的发展和预后有很大的影响[31]。研究显示,瘦型NAFLD患者中的PNPLA3 rs738409多态性比肥胖型NAFLD患者更为普遍,其[G]等位基因的比例明显高于肥胖型NAFLD(78.4%比59.8%)[32]。另有研究证明跨膜6超家庭成员2 T等位基因、固醇调节元件结合因子-2 rs133291 、胆固醇酯转移蛋白(rs12447924和rs12597002)无论在非瘦型还是瘦型NAFLD的发病机制中也起着举足轻重的作用[32-34]。

4 瘦型NAFLD的管理

4.1 瘦型NAFLD的筛查 欧洲、美洲和亚太地区相继发表了相关指南建议对肥胖(包括超重)、2型糖尿病(包括糖尿病前期)、代谢综合征等人群进行NAFLD的筛查[35-37]。由于瘦型NAFLD不符合经典的“肥胖”表型,筛选指征也不明确,容易漏诊。但有多项研究表明高IR、血尿酸、甘油三酯、血红蛋白、血清铁蛋白可能成为筛查瘦型NAFLD的有益工具[38]。NAFLD肝脏脂肪评分、内脏脂肪指数(VAI)和脂质堆积产物指数(LAP)对于预测NAFLD有较高的提示作用,但不能提示疾病的严重程度。纤维化-4(fibrosis 4,FIB-4)指数、NAFLD纤维化评分(NFS)在排除肝纤维化方面得到验证[39,40]。研究表明脂肪肝指数(FLI)≥15可作为筛选瘦型NAFLD的临界值,≤5有95%的负预测值[41]。

4.2 饮食及运动 生活方式(饮食及运动等)的改变是治疗NAFLD的基石,这也是目前瘦型NAFLD唯一有循证医学证据的治疗方法。研究显示,体重处于正常范围的NAFLD患者,其体重的变化仍与疾病的进展或缓解有关[42]。一项针对亚洲瘦型NAFLD患者的研究显示,体重下降3%～5%的患者中,约有40%的患者肝脂肪变性显著降低;减重超过10%的患者中,约97%出现肝脂肪变性显著降低[43]。即使体重无明显降低,运动也可使瘦型NAFLD患者改善肝脏和外周胰岛素敏感性,减少炎症因子和氧化应激,调节肠道菌群,减少内脏脂肪,延缓NASH的进展[44]。另有研究证明,锻炼可改善瘦型NAFLD患者的胰岛素抵抗[45],且比肥胖患者的胰岛素敏感性的改善程度更大[46]。地中海饮食主要是增加omega-3和单不饱和脂肪酸的摄入量,减少精制碳水化合物和糖的摄入量,即使没有减重,瘦型NAFLD患者坚持这种饮食也和降低肝脏脂肪变性[47]。地中海饮食还会调节肠道菌群,从而强化肠道屏障,这也会改善肝脏脂肪变性[48]。一项针对瘦型NAFLD患者为期8周的研究显示,低/中升糖指数食物饮食可使体重降低5.4%,ALT及肝脏脂肪变性显著改善[49]。较高的蛋白质摄入占比不一定能更好的降低身体脂肪含量,其占总摄入量25%对改善NAFLD是最佳的[50]。多项研究表明,无论在瘦型还是肥胖型人群中,咖啡均对NAFLD的发生发展起保护作用[51]。

4.3 药物治疗 二甲双胍、胰高血糖素样肽-1激动剂(如利拉鲁肽)、二肽激肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类(如吡格列酮)等降糖药以及还原型谷胱甘肽、维生素、Eomega-3脂肪酸、多烯磷脂酰胆碱,水飞蓟宾、和过氧化物酶体增值物激活受体-α/δ激动剂(如lafibranor)等药物也已被证明对NAFLD有一定改善作用。另有研究表明利拉鲁肽对瘦型NASH患者有一定治疗作用[52]。生物碱、黄酮类化合物、小檗碱(黄连素)酚类、苷类化合物等单味中药的有效成分在抗炎抗氧化方面有一定效果,柴胡疏肝散、逍遥散加减、胃苓汤加减、二陈汤等中药的复方制剂也对NAFLD显示出一定的疗效[53]。然而由于从肝脏脂肪变性发展到临床重要结局(如肝硬化、肝衰竭、肝癌)之间有一个相对较长的滞后期,目前尚无通过随机对照临床实验确证有效性和安全性的治疗药物上市,仍需要大型实验数据支持。

4.4 瘦型NAFLD的预后 研究表明,非肥胖型NAFLD患者是健康人群患2型糖尿病和代谢综合征风险的4.81倍和5.43倍[54],15年的全因死亡率高(51.7%∶20.7%)[55]。另有一项对瘦型NAFLD患者的研究,发现接受甲状腺激素替代治疗、空腹血糖较高和INR较高的患者发生NASH的风险较高[56]。瘦型NAFLD患者的预后可能与种族有关,美国一项多中心研究发现亚裔美国患者的肝硬化、心血管事件、代谢异常的发生风险明显低于非亚裔美国患者[8]。由于瘦型NAFLD通常与肥胖相关的合并症较少,因此通常认为该人群预后较好。但有研究表明瘦型和非瘦型NAFLD患者患代谢性和心血管疾病的风险相同[57]。也有研究表明瘦型NAFLD患者患2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病的风险及肝脏相关死亡风险、全因死亡风险高于肥胖型NAFLD患者,这体现了MUHNW表型的不良后果[58]。同时也研究表明非肥胖型NAFLD患者比肥胖型NAFLD患者代谢综合征(包括糖尿病、高血压、血脂异常等)及NASH患病率低,晚期肝纤维化的进展缓慢,且肝衰、肝细胞癌、死亡等严重后果发生率低[59]。Hagström等[60]对患者进行平均19.9年的随访,发现与肥胖NAFLD患者相比,瘦型NAFLD患者虽死亡率较低,但患严重肝病的风险较高。由于研究结果互相矛盾且不确定,需进一步评估瘦型NAFLD的长期结果和预后。

4.5 NAFLD重新命名对瘦型NAFLD的意义 NAFLD这一名称已经沿用40多年,它是一种排除性的诊断,这意味着其只在没有明确病因所致脂肪肝的情况下才可进行诊断。随着人类对疾病认识的不断深入,发现NAFLD是一种高度异质性的疾病,其进展速度和对治疗的反应迥异。2019年9月,Eslam等[61]提出NAFLD与酒精性肝病甚至继发性脂肪肝可以合并存在,现有的命名忽视了有关NAFLD发病机制和自然史等多因素和异质性的大量信息,已经严重阻碍了NAFLD的无创诊断、临床实践、疾病的预防及新药的研发。专家组建议以代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)取代NAFLD的命名[62]。2020年4月,由22个国家30位专家组成的国际专家小组发布的有关MAFLD新定义的国际专家共识声明,提出全面又简单的MAFLD诊断标准,该标准与饮酒量无关,可应用于任何临床情境[63]。新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝,同时满足以下3项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍。

新的定义从原先的排他性诊断标准转向为肯定性诊断标准,即存在代谢功能障碍而非排除其他肝损因素,从而将代谢功能障碍明确列为脂肪性肝病的重要病因。且新的命名可以更好地定义MAFLD患者群体,并有助于患者的疾病分型,从而为个体化诊疗和更好的临床试验提供便利。新的命名解读中论证了MAFLD的高度异质性,提出了新药研发和肝纤维化无创诊断的临床研究对策。新药临床试验方案需要充分考虑MAFLD的异质性,兼顾考虑患者的临床特征(性别、激素状况、遗传易感性、代谢和肠道微生物群特征、种族和生活习惯以及基础疾病等)与药物作用机制及治疗目标,设计包括个性化联合治疗方法的新颖的临床试验方案,以提高MAFLD新药研发效率[64]。

6 总结

瘦型NAFLD作为NAFLD的一种亚型,与肥胖型NAFLD相比,有着相对“健康”的表型,更易被忽视。瘦型NAFLD在代谢特征、环境因素、遗传危险因素等方面都自身的特点和异质性。调整生活方式,如减重、体育锻炼和健康的饮食习惯,对瘦型NAFLD有一定的改善作用。MAFLD的命名更有助于患者的疾病分型,对瘦型NAFLD的诊断、治疗和新药的研发等有更加积极的意义。