王宪波教授治疗原发性胆汁性肝硬化的经验*

倪 旭 王宪波

1.北京市朝阳区管庄第二社区卫生服务中心 (北京, 100024) 2.首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心

原发性胆汁性肝硬化 (PBC)目前被命名为原发性胆汁性胆管炎,是一种自身免疫介导的慢性肝脏疾病,以肝内胆汁淤积为临床特点,起病隐匿,进展缓慢,如不及时控制可进展为肝硬化。最新荟萃分析显示,PBC发病率在全球均呈上升趋势,年发病率为0.2～5. 31/10万[1],多发于中老年女性。PBC的病因和发病机制至今尚不完全清楚,与环境毒素、感染和化学因素、遗传因素、免疫学紊乱相关。熊去氧胆酸(UDCA)是治疗PBC的首选药物,但部分患者生化应答欠佳[2,3],且对瘙痒、乏力等常见症状疗效不明显。

王宪波教授是首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合科主任,主任医师,博士生导师,首都名中医,首批全国优秀中医临床人才,第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,第六批北京市级中医药专家学术经验继承工作指导老师,北京市朝阳区首批名老中医学术经验继承指导老师,植根临床多年,以中医传统理论为基础,结合现代医学,形成了独特的治疗方案,针对PBC治疗有丰富的经验。现将王宪波教授治疗PBC的经验总结如下。

1 病名

我国古代没有PBC的直接记载,根据其临床表现有疲乏、瘙痒、黄疸、干燥综合征、肝硬化腹水等,可归属于中医“虚病”“风瘙痒”“黄疸病”“燥痹”“积聚”“臌胀”等范畴。

2 病因病机

PBC的病因总体来说分为内因和外因,脏腑功能失调、情志失衡、过劳是内因,饮食不节、感受湿热及疫戾之邪为外因。病位涉及胆络、肝、脾、肾。

2.1 胆络病变是疾病发生和发展的关键 王师认为肝内小胆管与胆络系统在一定程度上相对应。《灵枢·脉度》中记载：“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙”,络脉分支为横络、丝络、孙络,形成纵横交错的网格状系统[4]。肝内胆管包括左右肝管、肝叶胆管、肝段胆管、小叶间胆管、毛细胆管,层层分级呈网状分布。由此可见,胆络与肝内小胆管在解剖结构上有相似之处。在生理功能上,肝细胞分泌胆汁,经过胆管系统进入肠道,而络脉是人体气血流行的通道,两者均为精微物质通行的通道[5]。

在病理上,王师认为胆络是PBC区别于其他肝病的特有病位。胆管细胞生成和分泌胆汁障碍、肝内胆管系统的阻塞是引起胆汁淤积的重要原因,组织学表现为肝内细小胆管的进行性的非化脓性破坏,包括毛细胆管膜病变、毛细胆管管腔堵塞[6]。同时胆汁淤积也会诱发胆管的非典型增殖,汇管区胆管不规则增殖,且范围扩大到门静脉周围和肝实质,这类新生胆管并无胆汁排泄功能[7]。王师认为,这种胆汁淤积与肝内小胆管病变的交互作用,同“湿热”“瘀毒”与胆络的相互影响相对应。胆汁淤积源于胆络疏泄功能的失常,胆络气滞进一步引起湿热、瘀血的产生,湿热、瘀血反过来会损伤胆络,或因痰湿、瘀血日久化热,灼伤胆络,或因有形之邪堵塞胆络。《临证指南医案》云：“初病湿热在经,久则瘀热入络”,解释了湿热、瘀热日久会客于络脉。另外在PBC进展过程中,胆络的病变也起到了重要作用。肝胆相表里,胆失疏泄,胆络气机不畅,会引起肝经气血瘀滞,日久形成有形癥块。PBC以肝内胆汁淤积为特点,其病理变化为肝内小胆管进行性的慢性破坏性炎症,可进展至肝纤维化、肝硬化,严重者可致肝衰竭。慢性炎症性的胆管损伤会导致汇管区胆管周围纤维化,逐步扩展到肝实质引起肝纤维化。胆管病变对肝纤维化的促进作用,印证了胆络病变是导致PBC进展至肝硬化阶段的关键因素。

综上,在PBC发生和进展过程中,胆络的病变都是关键,其病机演变过程为：早期表现为气滞胆络,仅为疏泄功能失常,进而毒损胆络,即湿热、瘀毒之邪损伤胆络,最终进展为毒闭胆络,即湿热瘀毒胶结,闭塞胆络,积聚成实。

2.2 肝、脾、肾三脏功能失调 肝主疏泄,主司胆汁的排泄。朱丹溪《格致余论》提出：“司疏泄者肝也”,戴启宗《脉诀刊误》：“胆之精气,则因肝之余气溢于胆”,说明肝气疏泄是胆汁正常排泄的前提,肝失疏泄则导致胆汁淤积。PBC患者肝气郁滞,症状可见肝区疼痛,兼见胸闷、善太息、情绪弗郁或急躁易怒,女性可见月经不调。肝脾之间互相影响,肝木克土,可见消化系统症状,如不欲饮食、腹胀等。脾虚气血生化不足,肝脏不得濡养,气机不得运转。PBC的病人早期多有脾气不足,一则表现为气血不足,常有乏力、消化道功能紊乱如食欲差、消化不良等表现;二则脾虚生湿生痰,兼见身体困重、大便不能成形、舌淡胖有齿痕、苔白腻、脉沉细无力等。值得注意的是,脾为后天之本,脾虚是导致PBC进展、影响其预后的重要因素。到了疾病后期,由于痰湿阻遏气机,郁久化热伤及人体阴液,导致津液亏虚,甚则肝肾之阴消耗。症见口眼甚至周身皮肤黏膜干燥、腰酸膝软、视物模糊、潮热、手足心热、舌红干燥无苔、脉沉细。另正气亏虚更加严重,表现为气血阴阳俱不足,影响到了人体的根本,肾阳损耗,阳气不足以温煦、养神、阳不化水,可见精神状态差、面色暗、怕冷、肝硬化腹水等。

2.3 瘀血、痰饮、热毒内生 脏腑功能的失调必然会引起气血津液代谢的紊乱,PBC患者体内常有瘀血、痰饮水湿及热毒产生。脾虚气血生化不足,气虚无力推动血行,加之肝郁气滞,导致瘀血内生。人体水液代谢有赖于脾的运化功能,脾为生痰之源,脾虚则痰饮水湿内生。湿郁日久则化热。疾病日久伤及根本,阳气不足,阳不化水,亦生水饮,如PBC后期肝硬化会有腹水表现。营血和津液都属于人体之阴,血不利则为水,瘀血常常与水湿相伴而生,痰饮水湿与瘀血相互胶结,阻滞日久,生郁热,最终酝酿成毒。PBC患者常见疲乏、黄疸、皮肤瘙痒、肝区疼痛、干燥综合征均与此相关。血瘀则经络瘀滞,气血运行受阻,无以营养周身,加之痰湿性阴,耗伤阳气,故见疲乏、精神状态差。湿热蕴于肌肤,或瘀久发黄,则见黄疸。皮肤瘙痒,或是因痰瘀阻络,肌表不得濡养;或是血瘀、痰湿郁久化热,引动肝风。血瘀则不通,则见肝区疼痛。

3 治疗经验

3.1 疏肝利胆不忘调脾肾 胆络归于胆系,肝胆相表里,两者常相互影响伴随发病,治疗时肝胆同治。胆汁酸会引起肝细胞损伤,而超过一定范围的高浓度胆汁酸会引起肝细胞坏死。研究发现,胆汁酸及其代谢物在肝内的过量积聚是胆汁淤积性肝病中肝损伤发生的关键环节[8]。胆汁淤积对肝脏的损伤作用符合“肝胆相表里”的内涵。PBC以胆汁淤积为临床特点,胆汁淤积本质上是肝胆疏泄异常,因此治疗以疏肝利胆为先。脾气不足,无力推动气机运转,影响肝胆的疏泄。脾不生血,或肾精不足,肝肾同源,精血不能养肝,肝体阴用阳,肝血虚则疏泄不利。内生湿热,源于脾胃,湿热阻遏气机,亦影响肝胆疏泄。《金匮要略》曰：“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,《诸病源候论》曰：“肾藏精,精者,血之所成也”,说明肝与脾、肾密切相关,治疗PBC必须同时调理脾肾。疏肝利胆以疏利肝胆气机为主,方药以逍遥散加减。另外根据辨证以养血柔肝、清利湿热为辅助,方药以茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤等加减,其中柴胡、枳壳、郁金、香附、延胡索、青皮、陈皮等疏肝理气,白芍、丹参、丹皮、当归、川芎、地黄养血柔肝,金钱草、茵陈、龙胆草、栀子、黄芩清利肝胆湿热。PBC患者早期常有脾虚表现,以健脾祛湿、益气养血、醒脾助运为法,方药以补中益气汤、六君子汤、四物汤加减,常用党参、黄芪、炒白术、茯苓、陈皮、法半夏、焦三仙、鸡内金、木香、砂仁、藿香、佩兰等;PBC日久则津液亏虚,治疗当养阴生津,方药以增液汤加减,具体用药如天冬、麦冬、沙参、生地、天花粉等。后期常有肝肾阴虚,治疗当滋补肝肾,常用女贞子、旱莲草、枸杞子、五味子、山萸肉等。

3.2 活血通络亦应逐痰湿 PBC以胆汁淤积为特点,胆汁不能排泄淤积于胆道形成的物质,可归于瘀血、痰湿。胆汁属于人体的精微物质,人体的精微物质不外乎气血津液,PBC病机的核心在于肝胆失于疏泄,周身的气血、津液运行都因此受阻,血不行则成瘀,津液不行或不化则成痰湿,瘀血、痰湿阻遏在胆道局部即成胆汁淤积。痰湿、瘀血久酿则生热成毒,因此瘀血、痰湿、热毒为PBC的主要病理因素,治疗以活血通络,亦应逐痰饮。瘀血留滞不去,新血难以化生,因此瘀血常伴血虚;热毒入营血分则血热,治疗以活血、养血、凉血,王师常用当归、丹参、赤芍、丹皮、生地、川芎、桃仁、红花、刘寄奴。血瘀日久成积,常用穿山甲、鳖甲、三棱、莪术化积消癥,蜈蚣、路路通、豨莶草活血通络。针对痰饮水湿,常用苦参、苍术、黄芩、黄连、黄柏、大黄、半夏等燥湿化痰,藿香、佩兰、砂仁、豆蔻芳香化湿,茵陈、金钱草利湿退黄,茯苓、芦根、通草、生薏米、泽泻、猪苓、大腹皮、玉米须、白茅根、车前子、车前草等淡渗利湿。腹水属阳气亏虚者,常用真武汤温补肾阳以利水。针对瘀水互结者,常用桃仁、泽兰、益母草等活血利水。

3.3 主症治疗强调用专药 PBC的常见的临床表现有疲乏、瘙痒、黄疸、干燥综合征,中药专药治疗有显著优势。黄疸的主要病机为肝胆湿热和瘀血阻络,治疗以清利肝胆湿热、活血退黄为法,常用茵陈、 金钱草、郁金、大黄、栀子等利胆退黄专药;瘙痒加防风、苦参、地肤子、白鲜皮祛风止痒;干燥综合征加沙参、麦冬、百合养阴润肤;疲乏用仙鹤草、黄芪、桑寄生等。

胆汁淤积引起肝细胞损伤,生化提示转氨酶、胆管酶异常升高,可用垂盆草、地耳草、田基黄、五味子、旱莲草、茵陈、金钱草、大黄、虎杖、栀子、白芍等降酶利胆保肝。

4 病案举例

案例1：患者刘某,女,59岁,2020年10月27日来诊,患者乏力,纳差,皮肤巩膜黄染,眠可,小便量少,大便不成形。舌淡胖有齿痕,苔水滑,脉沉弦。实验室检查：AST 39 U/L,GGT 61.3 U/L,TBil 55.6 μmol/L,TBA 67.3 μmol/L,Pre-A 97.8。腹部B超：肝硬化伴腹水。西医诊断：原发性胆汁性肝硬化伴腹水、黄疸,治疗予多烯磷脂胆碱胶囊抗炎保肝,螺内酯、呋塞米利尿,熊去氧胆酸胶囊保肝利胆,抗肝纤维化。中医辨证为脾气亏虚,水湿内停证,治则：健脾益气,淡渗利湿。方药组成：黄芪、茵陈、白茅根各30 g,白术、茯苓、猪苓、垂盆草、陈皮、党参、山药各15 g,14剂,水煎服。

2020-11-09复诊,实验室检查：AST恢复正常,GGT 58.7 U/L,TBil 53.1 μmol/L,TBA 32.7 μmol/L,Pre-A 99.5 μmol/L,各指标均较前改善。患者乏力、纳差、皮肤巩膜黄染均较前减轻,小便量较前增加,腹水量减少。治疗：在前方基础上加生薏米30 g加强利水力量。后续患者继续维持目前治疗方案,实验室指标持续好转,病情稳定。

案例2：患者李某,女,37岁,2021年02月23日来诊,诉胸闷气短,肝区胀痛,乏力,头晕,头痛。纳眠差,小便可,大便干燥。舌淡苔薄黄腻,脉弦。实验室检查：ALT 46.2 U/L,GGT 145.1 U/L,TCHO 5.98 mmol/L,LDL-C 3.97 mmol/L。特种蛋白：IgM 3.37偏高,其余正常。自身免疫性抗体：ANA抗核抗体：阳性反应1∶320 A。西医诊断：原发性胆汁性肝硬化,治疗予熊去氧胆酸胶囊保肝利胆、抗肝纤维化,丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片改善胆汁淤积,多烯磷脂酰胆碱胶囊抗炎保肝。中医辨证为脾虚痰阻,气滞血瘀证,治则：健脾化痰,疏肝理气,活血化瘀。方药：酸枣仁30 g,柴胡、党参、炒白术、茯苓、川芎、当归、枳壳、延胡索、茵陈各15 g,红花10 g,天麻、香附、陈皮各10 g。14剂,水煎服。后维持目前治疗方案,持续服用本方,至2021-04-20复诊,GGT 76.9较前降低,ALT、TCHO、LDL-C 均恢复正常水平。