银杏二萜内酯葡胺注射液联合双重抗血小板治疗急性非心源性轻型卒中的效果

马文阳,汤武装,孙 杨,李 杰*

1.江苏大学附属宜兴医院神经内科,宜兴 214200;2.无锡市第二人民医院神经内科,无锡 214001

急性缺血性卒中是脑血管狭窄或闭塞导致供血障碍所致的脑血管疾病,发病率呈逐年增高的趋势[1]。轻型缺血性卒中(minor ischemic stroke,MIS)占缺血性卒中比例较大[2]。MIS发病初期症状较轻微,有较高比例的患者可能会发展为进展性卒中或出现卒中复发,从而导致严重的临床结局[3],目前推荐短疗程(10～21 d)阿司匹林联合氯吡格雷治疗MIS[4],可降低卒中复发风险,但仍有部分患者会进展或复发[5]。银杏二萜内酯葡胺注射液(Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection,DGMI)广泛用于轻、中度缺血性卒中患者的治疗,其具有抗血小板聚集、清除自由基、改善血液循环等作用,从而减少神经细胞凋亡、保护神经细胞[6]。本研究旨在探讨DGMI联合双重抗血小板(双抗)治疗急性非心源性轻型卒中的临床疗效,为诊治急性非心源性轻型卒中患者提供一定的临床参考。

1 一般资料

分析无锡市第二人民医院神经内科住院的355例急性非心源性轻型卒中患者的资料,根据患者入院后是否加用DGMI分为联合用药组和双抗组。

纳入标准:(1)诊断符合中国急性缺血性脑卒中诊疗指南;(2)轻型卒中[美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分≤5分];(3)发病7 d内;(4)头颅电子计算机断层扫面(CT)或磁共振成像(MRI)证实为急性缺血性卒中;(5)资料完整的患者。

排除标准:(1)合并明显心、肝、肾功能不全疾病;(2)存在精神疾病或认知障碍病史;(3)过去1个月内接受过大型手术,有明显创伤或出血疾病;(4)存在抗血小板药物禁忌证;(5)心源性卒中;(6)临床资料不完整。

2 方法

2.1 治疗方法

收集所有入组患者的临床基线资料,包括年龄、性别、吸烟史及既往史(包括脑梗死、高血压、糖尿病、冠心病及高脂血症)等资料。入院后根据头颅MRI及头颅磁共振血管成像(MRA)检查结果将急性脑梗死新发病灶根据颅内血管供血分布分为前循环脑梗死和后循环脑梗死,同时记录患者入院后首次空腹血的实验室指标[肌酐、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-L)及同型半胱氨酸)],根据患者入院时的临床症状、体格检查及神经系统检查及NHISS和改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分等,评估患者的神经功能缺损程度。

患者入院后根据神经科医师意向治疗给予患者双抗治疗或在双抗组治疗的基础上加用DGMI辅助治疗等治疗方案,其余治疗为神经科医师根据具体情况对症治疗。双抗组共纳入了153例患者,使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗。联合用药组纳入了202例患者,在双抗组治疗的基础上使用DGMI治疗,2组均根据患者具体情况给予常规的降压、降糖及降脂等治疗。

2.2 观察指标

(1)观察2组患者治疗前和治疗后14 d的NIHSS评分及mRS评分,评价患者近期神经功能缺损及恢复情况;(2)记录治疗后30 d、90 d和6个月的结局事件,包括主要结局和次要结局,主要结局是卒中复发(包括缺血性卒中和出血性卒中),次要结局是出血性事件(包括任何出血性事件,如皮肤黏膜出血、胃肠道黏膜出血及颅内出血等)。(3)记录2组患者治疗期间的不良反应。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组一般资料的比较

根据患者基本信息,入院后接受双抗治疗的患者为153例,联合用药组为202例。联合用药组患者男性145例,平均年龄为(65.31±10.59) 岁,吸烟人数为45例,既往有脑梗死病史61例,高血压177例,糖尿病79例,冠心病22例,高脂血症39例,入院NIHSS评分为(2.28±1.59)分,mRS评分为(1.76±0.78) 分,前循环脑梗死133例,后循环脑梗死22例,肌酐(71.86±40.21) μmol·L-1,同型半胱氨酸(15.14±9.21) μmol·L-1,LDL-L(2.73±1.011) mmol·L-1。2组年龄、性别、吸烟史、脑梗死病史、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、入院NIHSS评分、mRS评分、肌酐、同型半胱氨酸及LDL-L比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组一般资料的比较

3.2 2组用药前后神经功能指标的比较

2组治疗14 d后的NIHSS评分、mRS评分均低于治疗前,且联合用药组低于双抗组,2组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表2和表3。

表2 2组治疗前后NIHSS评分的比较

表3 2组治疗前后mRS评分的比较

3.3 2组结局事件的比较

对患者随访30 d、90 d及6个月,结果显示,90 d和6个月卒中复发发生率比较差异有统计学意义(P值分别为0.023、0.003)。30 d、90 d和6个月2组次要结局比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 2组患者30 d、90 d及6个月结局事件的比较

3.4 卒中复发的多因素Logistic回归分析

90 d和6个月2组卒中复发率比较差异有统计学意义,进一步行Logistic回归分析DGMI与卒中复发之间的关系,将治疗后90 d和6个月的卒中复发分别作为因变量,将影响因素年龄、性别、吸烟史、卒中病史、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症及DGMI作为自变量。结果表明,DGMI是降低90 d和6个月卒中复发的独立保护性因素(P<0.05)。见表5和表6。

表5 影响90 d卒中复发的多因素比较

表6 影响6个月卒中复发的多因素比较

4 讨论

轻型卒中复发的最高风险期通常是在初次发生缺血性事件后的最初几天[7-8]。急性非心源性轻型卒中治疗包括静脉溶栓、抗血小板、血管内治疗等方式[9]。静脉溶栓是急性缺血性脑卒中的首选治疗方式[10],但对MIS的静脉溶栓治疗仍存在一定争议[11],目前建议短期使用双重抗血小板治疗,但在接受了双抗治疗的患者中仍有10%～20%的患者早期复发,部分原因是存在血小板药物抵抗[12]。因此,有研究提出采用双抗联合扩血管等药物治疗可以取得良好效果[13]。

DGMI是银杏叶提取物制剂,主要成分是银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C,多项基础实验证明,DGMI可改善大鼠的脑缺血再灌注损伤,从而改善神经功能[14-15]。DGMI的主要成分银杏内酯是血小板激活因子受体拮抗剂[16],可有效抑制血小板活化因子受体的活性以及血小板的聚集,发挥血脑屏障保护作用,从而保护神经细胞[17]。亦有Meta分析研究已经证实DGMI在改善急性缺血性卒中患者的临床疗效和神经功能方面有良好的效果[18]。

三联抗血小板治疗降低缺血性卒中患者依赖程度(triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke,TARDIS)试验[19]给予发病48 h内的缺血性卒中及短暂性脑缺血患者三联抗血小板(联合阿司匹林、氯吡格雷和双密达莫)治疗,对比双抗治疗(阿司匹林或氯吡格雷和双密达莫),研究发现,强化抗血小板治疗未降低复发性卒中或短暂性脑缺血发作的发生率和严重程度,且显著增加了严重出血的风险,因此不能把三联抗血小板作为常规的临床实践。

本研究采用DGMI联合双抗治疗急性非心源性轻型卒中,结果显示,治疗14 d后,2组的NIHSS评分和mRS评分均下降,且联合用药组低于对照组,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明,联合用药组较双抗组更有利于改善急性非心源性卒中患者的神经功能,可改善患者的近期预后。进一步观察2组结局事件,对于卒中复发,2组30 d卒中复发风险比较差异无统计学意义,90 d及6个月2组患者卒中复发比例显著降低,2组比较差异有统计学意义(P值分别为0.023、0.003),结果表明,DGMI联合双抗治疗急性非心源性轻型卒中会降低90 d和6个月卒中复发风险。对于次要结局,随访30 d、90 d及6个月期间,联合用药组和双抗组比较差异无统计学意义(P值分别为0.587、0.569、0.337),结果表明,DGMI联合双抗不会增加出血风险。本研究对联合用药组和双抗组90 d和6个月中卒中复发的影响因素进行了二元回归分析,结果显示,DGMI是卒中复发的独立保护性因素,表明DGMI联合双抗比单用双抗会降低卒中复发风险。分析原因可能是DGMI不仅具有抗血小板聚集作用,同时可能会降低抗血小板聚集药物抵抗的发生率,从而降低卒中的复发[20]。DGMI作为一种具有抗血小板聚集、改善脑血管循环、清除自由基等多种作用的中药制剂,联合抗血小板治疗,不同于三联抗血小板治疗,双抗联合DGMI可改善患者的近期预后、降低卒中复发率且不会增加出血风险。30 d 2组卒中复发风险比较差异无统计学意义,可能是由于2组的样本量较少。

综上所述,DGMI联合双抗治疗急性非心源性缺血性卒中的效果显著,有利于改善患者的神经功能缺损,降低卒中复发,且不会增加出血风险,安全性较好,为急性非心源性缺血性卒中的治疗提供了临床参考依据。但该研究存在样本量小、其他药物治疗影响的不足,应增加样本量进一步研究;该研究虽排除了心源性患者,但对其他分型及亚组未做分析,需要进一步研究。