恒古骨伤愈合剂内外联动治疗膝骨关节炎30例临床观察*

何瀚威，匡浩铭，白林寒，刘钦岱，戎 宽，曾朝辉，尹晨东，匡建军

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006；3.湖南中医药高等专科学校，湖南 株洲 412000；4.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是一种常见的骨关节退行性病变，以膝关节疼痛、肿胀为主要临床表现。治疗不及时或治疗不当会引发膝关节持续性疼痛，继而活动受限，甚至引起膝关节畸形，对患者日常生活造成严重的影响[1]。流行病学调查显示：我国KOA的患病率较高，约为18%，且呈上升趋势，以年龄≥40岁的中老年人群为主[2]。目前临床治疗KOA的方式分为手术治疗及非手术治疗。中医药防治KOA疗效明显且副作用少，在临床非手术疗法中，逐渐被接受、推广[3]。本课题组长期致力于中医药治疗KOA的研究，前期研究证实口服恒古骨伤愈合剂治疗KOA具有确切疗效[4]。为丰富给药途径，优化给药方案，本研究拟探讨恒古骨伤愈合剂口服结合中医定向透药的内外联动疗法治疗KOA肝肾亏虚证的疗效，具体研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[5]的诊断标准：（1）近1个月内反复的膝关节疼痛。（2）X线片（站立位或负重位）显示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节边缘骨赘形成。（3）年龄≥50岁。（4）晨僵时间≤30 min。（5）活动时有骨摩擦音（感）。满足诊断标准“（1）”及“（2）”“（3）”“（4）”“（5）”条中的任意2条可诊断膝关节骨关节炎。

中医证候诊断标准：中医辨证参考《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[6]中肝肾亏虚证辨证。主症：关节酸痛或隐痛。次症：腰膝酸软，无力，眩晕耳鸣，精神疲惫。舌脉：舌淡红，苔薄白或少，脉沉细无力。具备主症，并同时兼有次症1项或以上，参考舌脉即可诊断。

1.2 纳入标准 （1）符合KOA肝肾亏虚证的诊断标准；（2）年龄40～65岁；（3）近1个月未进行KOA的治疗；（4）膝关节K-L分级为Ⅰ～Ⅱ级；（5）同意参与本研究，配合本研究治疗与指标检测，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）合并心脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，无法足期、足量用药而致使疗程完整性欠缺者；（2）过敏体质及对本研究使用药物过敏者；（3）妊娠期、哺乳期妇女；（4）精神疾病等依从性较差且无法确切评价疗效者；（5）青光眼患者；（6）患有其他引起膝关节疼痛肿胀的疾病者。

1.4 脱落、剔除标准 （1）各种因素导致无法完成治疗或中断者；（2）未按规定用药者；（3）随访脱落者；（4）治疗进程中病情持续加重者；（5）治疗过程中接受其他KOA治疗者。

1.5 研究对象 选取2022年3月1日至8月31日在湖南省中医药研究院附属医院门诊就诊的KOA肝肾亏虚证患者90例，采用随机数字表法将患者分为口服组、透药组、联合组各30例。患者入组后，由课题组具有相应资质人员进行治疗操作，治疗期间，课题组通过电话联系患者复诊及治疗。本试验方案经湖南省中医药研究院附属医院医学伦理委员会审核通过，批号:伦审【2022】49号。

1.6 治疗方法

1.6.1 联合组 予口服恒古骨伤愈合剂（云南克雷斯制药股份有限公司，国药准字：Z20025103）口服，25 mL/次，用100 mL温开水兑服，隔天1次；予恒古骨伤愈合剂中医定向透药，药透机器为电致孔治疗仪（广州市侨鑫医疗器械科技发展有限公司，粤械注准：20192091262）。将恒古骨伤愈合剂（约5 mL）倒入容器中，将2块无菌纱布折叠成与电极片大小相似（5 cm×7 cm），放入配比好的容器中，待充分浸润后拧出多余药液，以纱布湿润、无药液滴下为度，放于患者治疗部位，用定向透药仪电极片固定后，打开装置，脉冲电的强度为1～10，温度为40～45 ℃，脉冲电强度及透药温度以患者舒适为宜，持续治疗30 min，隔天1次。12 d为1个疗程，共治疗2个疗程。注：关节洗药2 h透皮吸收率＜15%[7]，中医定向透药疗法着重于提高局部的血药浓度，作用于局部病变部位，循环入血效用轻微[8]。

1.6.2 口服组 予恒古骨伤愈合剂口服，具体方案同联合组。12 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.6.3 透药组 予恒古骨伤愈合剂中医定向透药，具体方案同联合组。12 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.7 观察指标 （1）视觉模拟评分法（VAS）评分[9]：治疗前与治疗后根据患者自身膝关节的疼痛程度进行评分，总分为10分。评分越高，疼痛程度越重。（2）西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分[10]：治疗前与治疗后通过患者膝关节的疼痛、僵硬、功能等多方面进行评估。根据每项症状严重程度，可计为0～4分，总分为96分。总分越低提示膝关节功能越好。（3）中医证候评分[11]：治疗前与治疗后根据关节酸痛或隐痛、眩晕耳鸣、腰膝酸软、无力评定，每项根据无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分。（4）实验室指标：治疗前与治疗后均采集空腹静脉血3 mL并离心得到血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA试剂盒为深圳晶美生物制剂有限公司产）测定血清白介素-6（IL-6）、IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（5）安全性：观察记录患者治疗过程中是否出现不良反应，并给予相应处理。

1.8 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]拟定。（1）临床控制：关节疼痛、肿胀等症状消失，无活动受限、晨僵、骨擦音等，症状积分减少≥95%；（2）显效：关节疼痛、肿胀等明显改善，活动受限、晨僵、骨擦音等不明显，症状积分减少≥70%且＜95%；（3）有效：关节疼痛、肿胀等有所好转，活动受限、晨僵、骨擦音等轻度体现，症状积分减少≥30%且＜70%；（4）无效：关节疼痛、肿胀等无改善，活动受限、晨僵、骨擦音等明显，甚至加重，症状积分减少＜30%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。症状积分[13]根据KOA症状分级量化评定，从疼痛、活动与疼痛的关系及功能障碍检查的角度，对夜间卧床疼痛、日常活动、晨僵或起床后痛加重、行走时疼痛、最大行走距离、坐位站立疼痛、登上或走下标准登机梯、膝关节屈曲、不平路面行走等项目进行评分，轻度计1分，中度计3分，重度计5分，总分为50分。

1.9 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，计量资料以“均数±标准差”（±s）表示。计量资料同组治疗前后的数据满足正态分布时，采用配对样本t检验进行比较，组间数据满足正态分布及方差齐性，采用单因素方差分析进行比较，两两比较采用LSD法；不满足正态分布或方差不齐时，计量资料同组治疗前后比较采用Wilcoxon秩和检验，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 无脱落、剔除病例。3组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 3 组患者基线资料比较

2.2 3组患者临床疗效比较 3组患者临床疗效比较，联合组总有效率高于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 3 组患者临床疗效比较

2.3 3组患者中医证候评分比较 治疗前3组患者中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者中医证候评分均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3组比较，联合组患者中医证候评分低于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；口服组患者中医证候评分与透药组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表3）

表3 3 组患者治疗前后中医证候评分比较 （±s，分）

表3 3 组患者治疗前后中医证候评分比较 （±s，分）

组别 n 治疗前 治疗后 t P口服组 30 11.03±3.00 6.43±1.17 9.662 0.000透药组 30 11.13±2.93 6.57±1.94 9.840 0.000联合组 30 11.23±3.27 4.63±1.94 13.524 0.000检验统计量 F=0.032 H=22.630 P 0.969 0.000

2.4 3组患者WOMAC评分比较 治疗前3组患者WOMAC评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者WOMAC评分均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3组比较，联合组患者WOMAC评分低于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；口服组患者WOMAC评分与透药组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表4）

表4 3 组患者治疗前后WOMAC 评分比较 （±s，分）

表4 3 组患者治疗前后WOMAC 评分比较 （±s，分）

组别 n 治疗前 治疗后 检验统计量 P口服组 30 67.20±12.87 45.43±14.20 t=7.489 0.000透药组 30 66.50±12.43 46.10±10.84 t=9.317 0.000联合组 30 66.67±15.31 36.10±13.42 Z=-5.185 0.000检验统计量 F=0.022 H=12.630 P 0.979 0.002

2.5 3组患者VAS评分比较 治疗前3组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者VAS评分均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3组比较，联合组患者VAS评分低于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；口服组患者VAS评分与透药组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表5）

表5 3 组患者治疗前后VAS 评分比较 （±s，分）

表5 3 组患者治疗前后VAS 评分比较 （±s，分）

组别 n 治疗前 治疗后 Z P口服组 30 6.03±1.35 3.83±1.18 -4.728 0.000透药组 30 6.13±1.31 4.03±0.93 -4.974 0.000联合组 30 6.10±1.40 2.63±1.22 -5.179 0.000 H 0.091 21.837 P 0.955 0.000

2.6 3组患者血清IL-6水平比较 治疗前3组患者血清IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者血清IL-6水平均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3组比较，联合组患者血清IL-6水平低于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；口服组患者血清IL-6水平与透药组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表6）

表6 3 组患者治疗前后血清IL-6 水平比较 （±s，ng/L）

表6 3 组患者治疗前后血清IL-6 水平比较 （±s，ng/L）

组别 n 治疗前 治疗后 检验统计量 P口服组 30 197.00±25.90 167.49±16.54 Z=-5184 0.000透药组 30 195.79±24.63 168.59±16.65 t=9.942 0.000联合组 30 194.96±21.58 154.02±18.17 t=12.531 0.000 H 0.020 11.644 P 0.990 0.003

2.7 3组患者血清IL-1水平比较 治疗前3组患者血清IL-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者血清IL-1水平均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3组比较，联合组患者血清IL-1水平低于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；口服组患者血清IL-1水平与透药组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表7）

表7 3 组患者治疗前后血清IL-1 水平比较 （±s，ng/L）

表7 3 组患者治疗前后血清IL-1 水平比较 （±s，ng/L）

组别 n 治疗前 治疗后 Z P口服组 30 13.27±2.62 9.90±2.53 -4.745 0.000透药组 30 13.54±2.49 9.79±2.24 -5.004 0.000联合组 30 13.51±3.42 7.29±1.51 -5.232 0.000 F 0.075 14.288 P 0.928 0.000

2.8 3组患者血清TNF-α水平比较 治疗前3组患者血清TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者血清TNF-α水平均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3组比较，联合组患者血清TNF-α水平低于口服组及透药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；口服组患者血清TNF-α水平与透药组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表8）

表8 3 组治疗前后血清TNF-α 水平比较 （±s，ng/L）

表8 3 组治疗前后血清TNF-α 水平比较 （±s，ng/L）

组别 n 治疗前 治疗后 t P口服组 30 134.18±14.68 105.09±18.94 8.229 0.000透药组 30 133.05±17.45 107.54±16.26 8.637 0.000联合组 30 134.51±23.36 83.82±13.32 14.093 0.000 H 0.253 31.141 P 0.881 0.000

2.9 不良反应 研究过程中，口服组出现3例脸红潮热，透药组出现3例皮肤泛红、瘙痒，联合组出现2例脸红潮热及4例皮肤泛红、瘙痒。3组不良反应症状程度均较轻，且不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.731，P=0.421＞0.05）。所有不良反应病例均未予相关对症治疗即自行缓解，治疗后相关指标皆处于极值范围内，未发现其对研究的不良影响，遂未予剔除。研究过程中并未出现致幻等精神类变化。

3 讨 论

膝骨关节炎是一种以关节软骨退变、骨赘形成、软骨下骨硬化、滑膜炎症等为主要特征的慢性退行性疾病。临床上KOA的治疗多采取分阶段治疗的方法，早中期以非手术治疗为主，可采取药物治疗、理疗、健康教育等方式。晚期则选用手术治疗居多，大部分患者需进行人工膝关节置换。术后仍有可能出现疼痛，且人工关节作为耗材，具有相应的使用年限，需适时更换，给患者经济及身心造成沉重负担。故KOA的治疗重点常集中于早中期的非手术治疗。西医早中期非手术治疗以控制疼痛、缓解症状等对症治疗为主，代表药物为非甾体抗炎药。而中医治疗KOA的优势在于辨证论治，治病求本，针对病因。中医特色疗法有中药外用、中药内治、练功疗法、针灸、推拿、穴位注射等方法[14-15]。

KOA属于中医学中“膝痹病”范畴，其核心病机为“本痿标痹”。肝肾亏虚、筋骨失养为本，风寒湿盛、瘀血阻滞为标，疼痛为其主要症状。同时本病夹杂脾虚、痰湿、血瘀等病理特点[16]。肝肾亏虚证是KOA最常见证型之一[17-18]。恒古骨伤愈合剂是根据彝族古方研制而成的复方制剂，由三七、红花、陈皮、黄芪、人参、杜仲、鳖甲、洋金花、钻地风等组成，具有补益肝肾、益气填精、消肿化瘀、舒筋通络、活血止痛的功效。方中以杜仲为君药，补肝肾，强筋骨。红花、三七共为臣药，活血止痛。鳖甲、陈皮、黄芪、人参共为佐药；鳖甲填精益髓，滋阴潜阳，其补益之力更显；陈皮、黄芪、人参益气理气，补后天脾土。洋金花、钻地风共为使药，舒筋通络，引药入经络。诸药合用，共达补肝益肾、活血益气之功效。现代药理研究发现，恒古骨伤愈合剂可以作用于TGF-β/BMP、Wnt等通路，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞增殖，调节骨稳态，促使血管生成，改善微循环，增强免疫，消炎镇痛，调节脂质代谢等[19-20]，对于膝关节的修复维稳具有促进作用。

课题组前期采用恒古骨伤愈合剂口服治疗KOA肝肾亏虚证，疗效明确，为进一步提升治疗疗效，本研究优化了治疗方式：在恒古骨伤愈合剂口服的基础上结合中医定向透药疗法外用的特色康复疗法。中医定向透药疗法是结合现代物理治疗的技术与中药外用熏蒸的理论而产生的新型治疗方法，具有简易、便捷、高效、副作用小的特点。其作用机制为通过电致孔治疗仪上的电极板将药物经皮引导入毛细血管中，并迅速到达局部病灶处，发挥药效，并有效地结合了远红外线热疗与针刺穴位的效用[21-23]。中医定向透药治疗能提高膝关节局部的血药浓度，增强药物效力，促进药物吸收，且在局部热磁疗效用下，膝关节局部血运能得到有效疏通[24]。恒古骨伤愈合剂口服结合中医定向透药的特色形式联合运用，有利于药力直达病灶，药效内外相合，针对性更强。

本研究显示：治疗后联合组总有效率优于口服组及透药组，治疗后3组患者中医证候评分、WOMAC评分、VAS评分、血清IL-6水平、血清IL-1水平、血清TNF-α水平均降低（P＜0.05），且联合组患者治疗后中医证候评分、WOMAC评分、VAS评分、血清IL-6水平、血清IL-1水平、血清TNF-α水平均低于口服组及透药组（P＜0.05）。恒古骨伤愈合剂口服结合中医定向透药治疗KOA肝肾亏虚证具有明显疗效，且疗效优于单纯口服或单纯中医定向透药。3组采取的治疗方式均能改善KOA肝肾亏虚证患者的症状、体征及实验室指标，且恒古骨伤愈合剂口服结合中医定向透药效果优于单纯口服或单纯中医定向透药。

综上所述，恒古骨伤愈合剂口服结合中医定向透药治疗KOA肝肾亏虚证有较好疗效，可以明显缓解膝关节疼痛，减轻关节活动受限程度，稳定关节，减轻关节乏力等症状，恢复关节功能，值得临床推广。但本研究样本量较小，联合疗法存在一定的不明确因素，可能对研究结果造成干扰，尚需大样本、多中心的深入研究。后续研究应采取多中心、大样本、长期追踪的方式，进一步验证恒古骨伤愈合剂口服结合中医定向透药疗法治疗KOA肝肾亏虚证的临床可行性。