加味清心汤联合左乙拉西坦治疗成人癫痫全面强直-阵挛性发作气血两虚证的疗效及对患者脑电图痫性活动的影响*

曾纪超，李爱民，李莲英，黎胜驹，洪荣庆

（广州中医药大学附属阳江市中医医院，广东 阳江 529500）

癫痫是神经系统常见的慢性病变，由神经元异常放电所致。癫痫全面强直-阵挛性发作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）是其常见的类型，不仅对患者大脑神经系统造成慢性损伤，引起头晕、头痛、记忆力下降、注意力不集中等症状，还可导致意外伤害的风险增加，且患者发生残疾和死亡的风险也高于正常人群[1]。目前西医临床对于GTCS的治疗方法以药物为主，约70%的患者可通过口服药物而控制病情，但传统抗癫痫药物不良反应明显。左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，不良反应较轻，但整体疗效并不十分理想[2]。

GTCS属于中医学中“痫病”“癫狂”的范畴，多因内伤积损、劳逸失度、七情过极、先天因素、饮食不节或患他病等导致痰浊内阻、蒙蔽清窍、心肾亏虚、心脾两虚或气血两虚，引起意识突然丧失，甚则强直抽搐，口吐涎沫，双目上视，猝然昏仆。本病治则宜分清标本虚实，发作频繁以治标为主，治以清肝泻火，化痰息风，开窍定痫；平时以补虚治其本，治以养血益气，化痰健脾，补益肝肾，宁心安神[3]。清心汤出自《仙拈集》，是治疗癫狂的常用方，功擅补益气血，健脾宁心[4]。本研究在此方基础上根据兼症加减得到加味清心汤，观察加味清心汤联合左乙拉西坦治疗成人GTCS气血两虚证的疗效及对患者脑电图痫性活动的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）具有明确的脑外伤史，且符合《临床诊疗指南：癫痫病分册》[5]中癫痫诊断标准，并经脑电图检查证实为GTCS；（2）符合《中医内科学》[6]和《中医病证诊断疗效标准》[7]中气血两虚证辨证标准：意识不清，口眼颤动，神疲乏力，心悸气短，失眠，面色苍白，大便溏薄，舌淡，苔白，脉沉细而弱；（3）年龄18～65岁；（4）患者或其家属对本研究知情同意。

1.2 排除标准（1）已经服用抗GTCS药物治疗或采取抗GTCS措施干预；（2）有肾结石病史；（3）晕厥、癔病等非痫性发作；（4）存在脑血管疾病、肝肾功能损害、心脏疾病等；（5）对研究药物存在过敏现象；（6）备孕患者及孕妇、哺乳期女性。

1.3 剔除标准 （1）依从性差；（2）因不良反应严重退出研究。

1.4 研究对象 前瞻性选取广州中医药大学附属阳江市中医医院2018年2月至2022年1月收治的成人癫痫GTCS气血两虚证患者116例，采用随机数字表法分为对照组和治疗组各58例。本研究经广州中医药大学附属阳江市中医医院医学伦理委员会批准（批号：LL2019010）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 采用左乙拉西坦片（UCB Pharma S.A.，优时比珠海制药有限公司分装，规格：0.5 g/片）治疗，口服，0.5 g/次，2次/d。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上加用加味清心汤治疗。方药组成：人参、白术、茯苓、酸枣仁、川芎、石菖蒲各15 g，当归、麦冬各10 g，远志、甘草各5 g，制何首乌、黄精各20 g。1剂/d，水煎取汁300 mL，分早晚2次温服。

两组均连续治疗3个月。

1.6 观察指标 （1）GTCS发作情况：统计两组患者治疗前、治疗3个月后的GTCS发作情况，包括发作频率和发作持续时间。（2）简易精神状态检查量表（MMSE）评分[8]：统计两组患者治疗前、治疗3个月后的MMSE评分，满分30分，其中＜27分为认知功能下降，且分值越低，下降幅度越大。（3）中医证候积分：治疗前、治疗3个月后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]评定中医证候积分，包括意识不清（神情恍惚），口眼颤动（四肢抽搐），神疲乏力，心悸气短，失眠，面色苍白，大便溏薄，按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。（4）脑电图：治疗前、治疗3个月后采用脑电图机检测痫样放电、累及导联数等脑电图情况。（5）血清超氧化物歧化酶（SOD）：治疗前、治疗3个月后抽取患者空腹状态下静脉血标本5 mL，置于真空采血管，于取血1 h内上离心机处理，转速3 000 r/min，时长10 min，取血清，采用SOD检测试剂盒（邻苯三酚底物法）（中元汇吉生物技术股份有限公司）检测血清SOD，检测仪器：全自动生化分析仪（西门子医学诊断产品（上海）有限公司，型号：ADVIA 1800）。（6）安全性：记录两组不良反应发生情况。

1.7 疗效标准 参照《临床诊疗指南：癫痫病分册》[5]拟定。近期治愈：发作频率下降75.00%及以上；显效：50%≤发作频率下降＜75%；有效：25%≤发作频率下降＜50%；无效：不符合上述标准。总有效包括近期治愈、显效、有效。

1.8 统计学方法 所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计学处理，采用K-S法检验计量资料的正态性，采用Levene法检验计量资料的方差齐性，对符合正态分布且方差齐的计量资料的采用（±s）描述，两组间差异性比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料采用例数（%）进行统计描述，两组间比较应用χ2或校正χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者疗效比较 治疗组总有效率为91.38%（53/58），对照组总有效率为77.59%（45/58）。治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者疗效比较 [例（%）]

2.3 两组患者发作情况、MMSE评分比较 两组患者治疗前发作情况、MMSE评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后MMSE评分高于治疗前，而每月发作频率、发作持续时间均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者每月发作频率、发作持续时间均低于对照组，MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者发作情况、MMSE 评分比较 （±s）

表3 两组患者发作情况、MMSE 评分比较 （±s）

发作频率/（次/月） 发作持续时间/（min/次） MMSE评分/分治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组 58 2.50±0.54 1.41±0.53 10.971 0.000 4.58±1.02 3.17±0.74 8.521 0.000 22.43±2.04 26.22±1.41 -11.639 0.000治疗组 58 2.53±0.54 0.98±0.30 19.109 0.000 4.63±0.91 2.25±0.61 16.545 0.000 22.60±2.15 27.45±1.80 -13.173 0.000 t-0.180 4.929 -0.279 7.306 -0.442 -3.607 P 0.857 0.000 0.781 0.000 0.659 0.000组别 n

2.4 两组患者脑电图情况比较 两组患者治疗前脑电图情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后脑电图痫样放电、累及导联数均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者脑电图痫样放电、累及导联数均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者脑电图情况比较 （±s）

组别 n脑电图痫样放电/（t/180 s） 累及导联数/180 s治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组 58 15.25±2.98 9.21±1.28 14.183 0.000 7.85±1.46 5.15±0.74 12.562 0.000治疗组 58 15.17±3.31 7.32±1.06 17.201 0.000 7.79±1.55 3.67±0.61 18.837 0.000 t 0.137 8.661 0.215 11.753 P 0.891 0.000 0.830 0.000

2.5 两组患者血清SOD比较 两组患者治疗前血清SOD比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后SOD均高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后血清SOD高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者血清SOD 比较 （±s，U/mL）

表5 两组患者血清SOD 比较 （±s，U/mL）

组别 n 治疗前 治疗后 t P对照组 58 78.56±6.34 89.68±7.14 -8.869 0.000治疗组 58 76.14±6.96 102.56±11.07 -15.387 0.000 t 1.958 -7.446 P 0.053 0.000

2.6 两组患者中医证候积分比较 两组患者治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后中医证候积分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组患者中医证候积分比较 （±s，分）

表6 两组患者中医证候积分比较 （±s，分）

组别 n 治疗前 治疗后 t P对照组 58 16.98±2.00 8.03±1.21 29.159 0.000治疗组 58 16.79±2.06 6.64±0.91 34.324 0.000 t 0.503 6.992 P 0.616 0.000

2.7 安全性 对照组发生胃肠道反应2例，纳差1例，发热1例；治疗组发生胃肠道反应1例，纳差各1例；两组不良反应率比较，差异无统计学意义（χ2=0.176，P=0.675＞0.05）。

3 讨 论

癫痫GTCS发作过程痛苦、难以忍受，频繁发作还可造成严重的脑损伤。流行病学调查发现，全球约有5 000万癫痫患者，中国约有900万癫痫患者，其中症状性癫痫患者占40%～60%[10]。左乙拉西坦是目前临床常用的抗癫痫药物，可与中枢神经元内突触囊泡蛋白SV2A结合、降低外周血单核细胞多药耐药相关蛋白表达、调控神经递质释放，从而阻断神经元异常放电过程[11]。左乙拉西坦的生物利用度高，口服后血药浓度可迅速达峰。但有研究发现，左乙拉西坦及其代谢产物经肾脏排出，长期用药可加重肾脏负担，甚至引起肾损伤[12]。

中医学认为痫病病位在脑，与心、肝、脾、肾等脏腑功能失调有关，多为本虚标实之证[13]。清心汤中以人参为君药，功擅大补元气，使气壮则血行。白术、茯苓共为臣药，白术健脾益气、利水燥湿，茯苓健脾渗湿、养心安神；两药相伍可增强健脾之功，以资气血生化之源。佐以远志安神益智，交通心肾；酸枣仁养心补肝，宁心安神；川芎行气活血，祛风止痛；石菖蒲开窍豁痰，醒神益智；当归活血化瘀，养血和营；麦冬养阴生津，清心除烦。甘草调和诸药，兼为使药。本研究在清心方基础上加制何首乌补肝肾，益精血；加黄精补气养阴，健脾益肾。诸药合用，共奏补益气血、健脾宁心之功[14-15]。

本研究发现，治疗组患者治疗后每月发作频率、发作持续时间、中医证候积分降低幅度和MMSE评分升高幅度均大于对照组，提示加味清心汤联合左乙拉西坦治疗成人癫痫GTCS气血两虚证可更好地控制癫痫发作，改善患者认知功能。脑电图可通过电极记录脑部组织的节律性、自发性脑电活动，具有高灵敏性、无创伤性的优点，是临床用于评价癫痫患者病情的重要检测手段[16]。本研究发现，治疗组患者治疗后脑电图痫样放电、累及导联数的降低幅度大于对照组，总有效率高于对照组。表明加味清心汤联合左乙拉西坦治疗成人癫痫GTCS气血两虚证可更好地控制癫痫病情。加味清心汤中人参所含的皂苷类成分对中枢神经系统具有双向调节作用，能促进脑内乙酰胆碱（ACh）合成，提高多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NA）含量，还可增强机体抗应激能力[17]。远志所含的皂苷类成分具有镇静、抗惊厥作用，可阻止或减轻癫痫发作[18]。酸枣仁所含的皂苷及黄酮类成分具有抗惊厥、镇痛、镇静作用[19]。石菖蒲水提取物可调节癫痫大鼠脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸平衡，具有良好的抗癫痫作用[20]。

氧化应激损伤是癫痫GTCS患者脑神经损害的重要病理机制。SOD是人体抗氧化酶，可清除氧自由基，减轻过氧化损伤程度[21-22]。本研究发现，治疗组者治疗后血清SOD水平高于对照组，提示加味清心汤联合左乙拉西坦治疗成人癫痫GTCS气血两虚证可减轻脑神经氧化应激损伤。这可能是其治疗癫痫GTCS的作用机制之一。

本研究还发现，两组不良反应率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示加用加味清心汤并未增加不良反应风险，具有良好的安全性。

综上所述，加味清心汤联合左乙拉西坦治疗成人癫痫GTCS气血两虚证有较好疗效，可调节血清SOD的表达，减轻脑电图痫性活动，且不增加不良反应。