晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的影响因素探究

苗凤真

（息县人民医院肿瘤科，河南 信阳 464300）

肺癌是患病率、病死率较高的恶性肿瘤疾病之一，肺腺癌是肺癌的一种病理类型，多数患者确诊时已经发展至晚期。对于晚期肺腺癌患者来说，疾病已经无法治愈，治疗目的是控制肿瘤、延长患者生命，减轻痛苦。

近年，晚期肺腺癌的治疗进步较大的是肿瘤驱动基因、分子靶向治疗，但化疗仍是其主要的首选手段[1]。一线铂类化疗是肺腺癌现阶段治疗常用方法，化疗主要经抑制癌细胞生长及增殖，来发挥抗肿瘤效果[2]。化疗虽然一直是晚期肺腺癌的治疗金标准，但治疗效果仍取决于患者对药物使用后的敏感性，多数晚期肺腺癌患者对铂类化疗药物的应用有较好的敏感性，用药后症状减轻，但后期疗效不佳，且少部分患者对铂类化疗药物的敏感性差，治疗效果不佳[3]。因而探究晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的相关因素，并针对性制定干预措施，以提高铂类化疗敏感度，对提高整体的化疗效果、改善患者预后尤为重要。

本研究重点分析晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的相关因素。为临床针对性干预措施的制定，改善治疗效果提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准。回顾性分析2019 年2 月至2021 年1 月于本院接受一线铂类化疗的67 例晚期肺腺癌患者的临床资料，其中男31 例，女36 例；年龄34-57 岁，平均（42.84±5.40）岁；临床分期：ⅢB 期23 例，Ⅳ期44 例。纳入标准：符合《呼吸病学（第2 版）》中晚期肺腺癌的诊断标准[4]；接受一线铂类化疗，且连续化疗3 个周期（21d 为一个周期）；病历资料保存完整。排除标准：合并肝癌或肾衰竭等其他脏器功能障碍者；伴心血管系统障碍者；伴免疫系统疾病者。（患者的一般资料情况，包括数据范围，均数±标准差）。

1.2 方法

查阅患者的基线资料，包括性别（男、女）、年龄、临床分期（ⅢB 期、Ⅳ期）、Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like epichlorohydrin related protein-1，Keap1）蛋白表达（阳性、阴性）、核转录因子 E2 相关因子 2（Nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2）蛋白表达（阳性、阴性）、甲状腺转录因子-1（Thyroid transcription factor-1, TTF-1）蛋白表达（阳性、阴性）。根据实体瘤疗效评价标准[5]，评价患者在化疗3 个周期后的疗效，并将完全缓解和部分缓解的患者分为敏感组；疾病稳定及疾病进展的患者分为化疗不敏感组。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效

完全缓解：患者病灶全部消失；部分缓解：基本病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定：基本病灶长径总和缩小＜30%或增加＜20%；疾病进展：基本病灶长径总和增加≥20%。

1.3.2 Keap1、Nrf2、TTF-1 水平

将患者经支气管镜、CT 穿刺活检或手术切除的病灶组织进行常规石蜡包埋、切片后，选用兔抗人Keap1、Nrf2、TTF-1 一抗（1:100，美国Proteintech 公司），通过免疫组化En Ⅴision 两步法检测Keap1 表达、Nrf2 表达、TTF-1 表达情况。三者阳性染色呈黄色、棕黄色、褐色表达，依据染色的程度分为未染色（0 分）、淡黄色染色（1分）、棕黄色染色（2 分）、染色呈褐色、黑色（3分）；根据染色的细胞占比结果，占比范围≤10%计1 分、占比范围11%-50%计2 分、占比范围51%-75%计3 分、占比范围＞75%计4 分，染色程度与阳性细胞计分之乘积＜3 分为阴性、≥3 分为阳性。

1.3.3 Logistic 回归OR 值

采用Logistic 回归分析两组患者中出现明显差异的因素与化疗敏感性的关系，当OR＞1 时，该因素是晚期肺癌患者一线铂类化疗不敏感的危险因素。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感发生情况

本研究共纳入67 例晚期肺腺癌患者，其中25例患者对一线铂类化疗不敏感（25/67），占比37.31%，纳入不敏感组。其余42 例纳入敏感组。

2.2 不敏感组和敏感组基线资料比较

不敏感组和敏感组的性别、年龄、临床分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。不敏感组Keap1、Nrf2、TTF-1 与敏感组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.3 晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的相关因素回归分析

将初步基线资料比较差异有统计学意义的变量作为自变量并赋值[Keap1 （阴性=“1”，阳性=“0”）、Nrf2（阳性=“1”，阴性=“0”）、TTF-1（阴性=“1”，阳性=“0”）]，以晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感作为因变量（1=不敏感，0=敏感），经Logistic 回归分析结果显示，Keap1 阴性、Nrf2阳性、TTF-1 阴性是晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。

3 讨论

一线铂类化疗方案能够有效治疗晚期肺腺癌患者，但化疗在不同个体间疗效差异较大，部分患者治疗过程中会出现耐药性。本研究67 例晚期肺腺癌患者中，有25 例患者对一线铂类化疗不敏感，占比37.31%，提示晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的可能性较高。因此，探寻晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的相关因素，及时采取针对性干预措施对改善患者预后非常必要。

本研究结果发现，不敏感组患者Keap1 表达阴性占比、Nrf2 表达阳性占比、TTF-1 表达阴性占比显著高于敏感组患者。李璐[6]等研究发现，化疗不敏感组Keap1 蛋白阴性表达率达71.88%，略高于本研究中的68.00%，而Nrf2 蛋白阳性表达率达50.00%，低于本研究的60.00%，考虑可能与本研究所纳入的均为晚期肺腺癌患者有关。

经进一步二分类Logistic 回归分析，结果显示，Keap1 阴性表达、Nrf2 阳性表达、TTF-1 阴性表达是导致晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感的相关因素。

逐个分析原因如下：①Keap1 阴性表达：Keap1 是细胞氧化应激反应中的重要调控因子，同时Keap1 与卡铂、顺铂等铂类药物的敏感性相关，当Keap1 蛋白表达为阴性时，会促进药物解毒、外排，使患者对铂类化疗不敏感[7]。对此建议，化疗前及时检测肺腺癌患者Keap1 水平状态，根据检测结果选择合适的辅助治疗方案。②Nrf2 阳性表达：Nrf2 可调控氧化还原、解毒和药物运转蛋白等多种耐药相关基因，当Nrf2 蛋白表达为阳性时，肺腺癌患者的客观缓解率低，耐药性差，且肿瘤细胞的增殖和转移能力均加强，易导致机体对铂类化疗不敏感[8]。化疗前应检测患者Nrf2水平，当Nrf2 阳性表达时，应在常规铂类化疗基础上采取相对应的措施，减少化疗不敏感的发生。③TTF-1 阴性表达：王冰睿[9]等比较234 例接受胰腺铂类化疗的非小细胞肺癌患者TTF-1 表达状况发现，TTF-1 阴性患者客观缓解率、疾病控制率均低于TTF-1 阳性患者，可见TTF-1 阴性组化疗敏感性较低，与本研究结果一致。TTF-1 在肺腺癌中有较高的敏感性和特异性，当TTF-1 蛋白表达为阴性时，能诱导癌细胞异型性的改变，导致细胞分化成熟障碍，影响化疗效果，造成化疗不敏感[9]。化疗前应检测肺腺癌患者TTF-1 水平，并针对检测结果改进化疗方案。

综上所述，晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感可能与Keap1 阴性表达、Nrf2 阳性表达、TTF-1 阴性表达等因素有关，临床可据此提出针对性干预方案，以便降低晚期肺腺癌患者一线铂类化疗不敏感度。