肝硬化并发肌肉减少症发生因素及其对自发性细菌性腹膜炎发生的影响*

邱婉春,毛小荣,邓乐风,龚燕华,孙 雪,李俊峰

在代偿期肝硬化发展至失代偿期的进展过程中会发生各种并发症。肝硬化患者的肝脏储备功能低下、免疫力减弱、门脉高压引起的肠粘膜水肿,致使各种感染风险显著增加[1]。自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)的概念在 1964 年由 Harold Conn et al 提出[2],指无任何腹腔内直接污染来源或腹腔内脏器未被破坏的前提下,肠道菌群移位至腹腔所致的腹膜感染和炎症反应[3],是肝硬化等终末期肝病患者常见的并发症,其患病率为40%～70%[4]。并发SBP的肝硬化患者病死率较高,但经过早期诊断和治疗,其病死率可下降到约20%[5]。肌肉减少症(sarcopenia)的定义是低肌肉质量,已成为肝硬化患者死亡风险的独立预测因子[6,7]。本研究基于真实世界的临床数据,经过严格的纳入和排除标准筛选患者,探讨了肝硬化患者肌肉减少症的发生率,并分析了影响其发生的危险因素,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2019年3月～2021年2月我院感染病科住院的所有肝硬化患者,肝硬化的诊断参照2019年发布的《肝硬化诊治指南》的标准[8],SBP的诊断参照2017年发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》的标准[4]。纳入标准:(1)年龄超过20岁;(2)有腹部CT检查结果。排除标准:(1)患有除肝癌外的其他恶性肿瘤;(2)存在心脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全;(3)存在肝衰竭、呼吸循环衰竭、肾衰竭和急性胰腺炎;(4)存在甲状腺功能障碍性疾病和糖尿病;(5)存在自身免疫性疾病;(6)精神性疾病。通过医院电子病历系统收集患者资料,一般资料包括年龄、性别、病因、临床症状、合并症、身高和体质量,实验室指标包括白细胞计数(white blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板计数(platelet count,PLT)、血清白蛋白(albumin,ALB)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio,INR)。本研究通过兰州大学第一医院医学伦理委员会审核批准(编号:LDYYLL2022-418)。

1.2 骨骼肌面积评估与肌肉减少症的判定 在仰卧位下,使用CT扫描仪进行腹部CT扫描。导出第三腰椎(L3)水平横向CT图像,应用SliceOmatic V5.0图像分析软件(Tomovision)以-29～150 HU(hounsfield unit)识别L3水平肌肉(包括腰肌、竖脊肌、腰方肌、腹横肌、腹外内斜肌和腹直肌),得到L3水平肌肉横截面积(skeletal muscle area,SMA)。然后,对身高的平方进行归一化处理,得到第三腰椎骨骼肌质量指数(skeletal muscle index,SMI)。L3-SMI参考值为中国北方人群骨骼肌损失量,采用均值减去两个标准差方案,男性和女性的参考值分别为37.9 cm2/m2和28.6 cm2/m2,低于参考值则定义为肌肉减少症[9]。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 本研究纳入311例肝硬化患者,发现肌肉减少症者36例(11.6%)和无肌肉减少症者275例(88.4%);两组年龄、男性和发生SBP占比存在显著性统计学差异(P<0.05,表1);两组BMI、外周血WBC计数、Hb、白蛋白和HDL水平也存在显著性差异(P<0.05,表2);对住院患者进行30天随访观察,发现两组SBP发生率存在显著统计学差异(P<0.01,表1),而肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)、上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)和血栓形成等差异无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 两组一般资料比较

表2 两组实验室指标比较

2.2 影响肌肉减少症发生的因素分析 以两组间有统计学差异的指标为自变量,以肝硬化患者是否合并肌肉减少症为因变量,进行向前逐步 Logistic 回归分析,结果发现年龄、性别、WBC、Hb、ALB、BMI可以显著影响肝硬化患者肌肉减少症的发生(P值均<0.05,表3);更进一步分析其影响系数,发现随着年龄和WBC增高或男性、Hb、ALB和BMI降低,肝硬化患者出现肌肉减少症的可能性就越高。

表3 肌肉减少症发生的可能影响因素分析

3 讨论

在本研究,我们通过对311例肝硬化患者临床资料分析,发现年龄、性别、WBC、Hb、ALB、BMI为并发肌肉减少症的影响因素。经过对病例的随访分析,并发肌肉减少症的肝硬化患者在住院30天内SBP发生率增高。

一项大型、多中心研究针对来自5个北美肝移植中心的396例肝硬化患者建立了男性、女性分别为<50 cm2/m2和<39cm2/m2的标准化临界值[10],以定义肝硬化患者的骨骼肌减少症。但由于种族在基线肌肉质量和肌肉损失中的作用尚未确定,我们研究团队前期进行的在中国北方四个城市开展的一项大型、多中心研究所界定的均值减去两个标准差方案[9],即男性和女性的参考值分别为37.9cm2/m2和28.6cm2/m2,低于参考值则定义为骨骼肌减少症。因此,本研究采用上述界值来确定肝硬化患者是否存在肌肉减少症。

骨骼肌减少症的发生与性别相关。研究发现肝硬化患者中男性更易并发骨骼肌减少症。除此之外,更有证据表明,与女性相比[11],并发骨骼肌减少症与男性肝硬化患者的病死率有不成比例的更高的相关性。对患者进行随访分析,在并发SBP和UGIB亚组中,未发现不同性别之间存在差异,表明性别对于骨骼肌减少症影响肝硬化患者预后没有预后预测价值。肝硬化患者营养不良和骨骼肌减少症背后的现实比预期的更为复杂[12],可能的原因是男性与女性终末期肝病患者的身体成分变化是不同的,脂肪消耗在女性更常见,而肌肉损害在男性中更具特征[13],可能涉及脂肪酸储存、动员和氧化的差异[14]。从多因素分析中可以看出,除年龄、性别外,WBC、Hb、ALB也为肌肉减少症的影响因素。肝硬化患者长期蛋白合成不足、消耗增加,会导致机体免疫力降低、细胞数下降,都会使肌肉减少症发病率增加[15]。

在住院30天内发生SBP的亚组中,是否并发肌肉减少症为唯一纳入多因素分析的因素。去年,国外一项研究报道,发现骨骼肌减少症使SBP发生风险增加2.5倍[16]。肝硬化患者长期的营养不良、缺乏运动,致使机体免疫系统功能减弱,增加了感染的机会。

本研究存在一定的局限性。因为系回顾性研究,我们无法评估患者的代谢特征,如血清瘦素、雌激素水平、胰岛素抵抗和炎症标志物[17]。我们也无法评估肌肉功能(例如握力)的变化[18],这在一些研究中发现与病死率相关[19]。在筛选病例环节过于严格,将肝硬化或肝脏肿瘤外可能造成肌肉减少症的因素均排除,可能在研究中造成肌肉减少症阳性病例减少。肌肉减少症发生时会造成身体结构成分变化,一些脂肪指标包括皮下脂肪指数、内脏脂肪指数等对于肝硬化、肝癌和等待肝移植的肝硬化患者的其他并发症和预后也存在着一定的变化[20,21]。这些均需要更大样本的前瞻性研究进行观察分析。此外,考虑到女性肝硬化患者中骨骼肌减少症的患病率较低,需要纳入更多的女性肝硬化患者来确定骨骼肌减少症和皮下肥胖之间的各种相互作用。

总之,本研究发现BMI、WBC、Hb、ALB为肌肉减少症的影响因素,而肌肉减少症则为肝硬化患者短期内发生SBP的重要预测因素。