非酒精性脂肪性肝病患者骨骼肌质量变化研究*

吴 非,郭 雯,张 群

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 发病率逐年升高,是代谢综合征的主要发病原因,也是肝癌患病率增加的原因之一[1]。NAFLD的疾病谱包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),后者在一些危险因素的持续作用下可进展为肝纤维化、肝硬化和终末期肝病。有充分的研究证据表明NAFLD与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、心血管疾病、慢性肾脏疾病、结直肠癌等多种慢性病密切相关[2,3]。然而,目前还没有治疗NAFLD的有效药物。因此,深入了解其发病机制、危险因素,进而早期进行干预至关重要。骨骼肌是葡萄糖摄取和利用的主要场所,是机体最大的胰岛素靶器官,胰岛素刺激的葡萄糖摄取大约80%是在骨骼肌进行的[4],故骨骼肌是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)发生最早和最重要的部位。既往学者们关注的焦点是骨骼肌IR,而近年研究发现骨骼肌质量(skeletal muscle mass,SMM)减少可能是IR相关性疾病之一,也是糖尿病和代谢综合征发生发展的根源[5,6]。IR是NAFLD发病的核心环节。因此,SMM减少与NAFLD关系的研究也是近年来研究的热点。一项为期10年的回顾性队列研究和另一项为期7年的纵向研究结果均表明,SMM减少是NAFLD发生的独立危险因素[7,8],但是目前在中国人群,关于SMM与NAFLD,尤其是与进展性肝纤维化的研究却鲜有报道。本研究调查了NAFLD患者SMM发生情况及其与进展性肝纤维化的关系,进而可能为早期筛查和预防NAFLD患者肝纤维化进展提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2020年1月～2021年6月南京医科大学第一附属医院健康管理中心健康体检者7467例,其中根据腹部超声检查诊断为NAFLD患者3385例。NAFLD的诊断参照2018年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪性肝病防治指南[9]。排除标准:(1) 男性每周饮酒量超过140 g,女性超过70 g; (2)伴有病毒性肝炎、自身免疫性肝病;(3)甲状腺功能减退症、慢性肾脏病、恶性肿瘤、妊娠期女性或存在严重的心、肝、肾功能不全。本研究通过南京医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准(编号:2020-SR-346),所有受试者签署知情同意书。

1.2 资料收集和实验室检测 问卷调查包括既往史、用药史。按国际标准测定身高、体质量、血压,计算体质指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m)2。使用桂林优利特医疗电子有限公司提供的URIT-3000Plus型全自动血细胞分析仪测定血小板计数;使用美国贝克曼公司提供的AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标;使用日本ADAMS A1c/HA-8160高效液相色谱仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.3 人体成分分析 使用韩国Inbody 770人体成分分析仪[生物电阻抗法(BIA)]检测人体成分,测定四肢骨骼肌质量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)。根据文献报道[10],骨骼肌质量指数(skeletal muscle index,SMI)以ASM/体质量表示。

1.4 NAFLD纤维化评分(NFS) 采用NFS评分评估NAFLD患者是否存在进展性肝纤维化,即NFS=-1.675+0.037×年龄(岁)+ 0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损或糖尿病(有=1,无=0)+0.99×(谷丙转氨酶/谷草转氨酶)-0.013×血小板计数(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。当NFS>0.676时,定义为进展性纤维化,NFS<-1.455则除外进展性纤维化[11]。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 与对照组比,NAFLD患者年龄、男性占比、收缩压、舒张压、BMI、空腹血糖(FPG)、HbA1c、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和尿酸水平均显著升高,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和SMI均显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 两组一般资料和实验室指标的比较

2.2 SMI与NAFLD关系分析 以有无NAFLD为因变量,以SMI为自变量进行Logistic回归分析,结果提示,校正年龄、性别、收缩压、舒张压、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C和尿酸后,SMI仍然是NAFLD的影响因素 (P<0.001,表2)。

表2 Logistic回归分析SMI与NAFLD的关系

2.3 SMI三分位数分组与NAFLD关系的多因素分析 在7467例体检人群中,将SMI三分位,即SMI低水平(SMI<38.3%,n=2496)、中水平(SMI 38.3%～41.2%,n=2479)和高水平(SMI >41.2%,n=2492)分组,以有无NAFLD为因变量,以SMI三分位数为自变量,其中以高SMI水平为参照,进行Logistic回归分析,结果提示,校正一些危险因素,如年龄、血糖和血脂后,低SMI水平组和中SMI水平组患NAFLD的风险分别增加了1.482倍和2.328倍 (表3)。在总人群中,低、中和高SMI组NAFLD发生率分别为53.5%、46.8%和35.8%(P<0.05)。

表3 SMI三分位数分组与NAFLD关系的多因素分析

2.4 进展性肝纤维化发生情况 在3385例NAFLD患者中,发现NSF<-1.455(无肝纤维化)者2591例(76.5%),0.676≥NSF≥-1.455(非进展性肝纤维化)者755例(22.3%),NSF>0.676(进展性肝纤维化)者39例(1.2%)。进展性肝纤维化组SMI显著低于非进展性肝纤维化组和无肝纤维化组[分别为(37.6±3.6)% 、(38.1±3.5)% 和(39.0±3.2)%,P<0.01]。

2.5 SMI与进展性肝肝纤维化的关系 以有无进展性肝纤维化(0= NSF<-1.455,1=0.676≥NSF≥-1.455,2= NSF>0.676)为因变量,以SMI为自变量进行Logistic回归分析,结果提示,校正收缩压、舒张压、HbA1c、TC、LDL-C和尿酸后,SMI仍然是进展性肝纤维的独立影响因素(OR=0.917,95%CI 0.833～0.972,P=0.032,表4)。

表4 多元Logistic回归分析SMI与进展性肝肝纤维化的关系

2.6 不同SMI分组患者进展性肝纤维化发生率比较 在3385例NAFLD患者中,将SMI三分位,即SMI低水平(SMI<37.5%,n=1129)、中水平(SMI 37.5～40.7%,n=1128)和高水平(SMI >40.7%,n=1128)分组,结果提示,低、中和高SMI组进展性肝纤维化发生率分别为1.9%、1.0%和0.6%(P<0.05),无进展性肝纤维化发生率分别为26.6%、22.2%和18.0%(P<0.05),无肝纤维化发生率分别为71.5%、76.8%和81.4%(P<0.05)。

3 讨论

既往学者普遍关注骨骼肌胰岛素抵抗与NAFLD的关联[12],而近期研究发现SMM减少可能才是NAFLD发生发展的根源。一项基于大样本人群的7年纵向队列研究表明,SMM降低是NAFLD事假发生的独立危险因素[13,14]。SMM增加可能有助于预防NAFLD的发生和延缓NAFLD的进展[8,15-17]。本研究发现,NAFLD患者SMI显著低于对照组。根据SMI三分位数将人群分为三组,结果提示随着SMI的升高,NAFLD发生率逐渐下降,故我们推测SMM降低可能参与NAFLD的发生,其可能的机制是[18,19]:(1)骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的最主要的靶器官。当骨骼肌质量减少时,骨骼肌摄取葡萄糖减少,胰岛素敏感性降低,故骨骼肌质量减少可促进胰岛素抵抗的发生;(2)骨骼肌可分泌多种肌肉因子,如鸢尾素。运动产生的鸢尾素可参与过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)信号通路,在肝脏脂肪酸β氧化过程中发挥重要的作用,进而改善肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性。骨骼肌质量减少可引发运动能力减退,能量消耗减少,造成肥胖,进而导致胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性;(3)骨骼肌质量减少者存在慢性肝内炎症。系统性炎症和氧化应激在NAFLD的发生发展过程中发挥重要的作用。

最近一些研究重点关注NAFLD患者SMM与肝纤维化发生的相关性。如一项系统综述和Meta分析显示,NAFLD患者SMI显著低于健康人,肌少症患者NAFLD和进展性肝纤维化发病风险显著增加[20]。在NAFLD患者,低SMM与进展性肝纤维化密切相关[10]。在521例NAFLD患者,研究发现低SMM是进展性肝纤维化的独立预测因子[21]。本研究采用NFS评估NAFLD患者肝纤维化情况,结果也发现,进展性肝纤维化患者SMI显著低于无肝纤维化者。即使校正一些代谢因素后,SMI仍然是进展性肝纤维化的独立影响因素。随着SMI的升高,无肝纤维化发生率逐渐升高,而进展性肝纤维化发生率逐渐下降。

然而,本研究也存在一定的不足之处:(1)本研究因是横断面研究,不能确定低SMM与 NAFLD或进展性肝纤维化有确切的因果关系,故需要更大规模的前瞻性研究证实本研究结果;(2)双能X线和CT扫描是测定骨骼肌质量的金标准,但这两项检查均有辐射暴露,并且价格较高。本研究采用生物电阻抗分析评估骨骼肌质量,结果需要评估;(3)肝穿刺病理学检查是诊断进展性肝纤维化的金标准。本研究采用美国胃肠病协会发布的指南推荐的NFS进行肝纤维化初步评估,也需要验证;(4)本研究未测定炎症或胰岛素抵抗的标志物。