瞬时超声弹性成像联合GGT/PLT比值预测慢性乙型肝炎患者肝纤维化价值研究*

刘爱华,符建,陈小红

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的慢性肝脏传染性疾病,具有易传染、传染途径复杂和病情迁延的特征,临床多采用常规抗病毒治疗,但随着病情的发展,CHB患者容易形成肝纤维化,最终发展为肝硬化,严重威胁患者的生命安全[1,2]。因此,准确预测和控制肝纤维化的发生和进展对治疗方案的调整及预后的改善具有重大意义。瞬时超声弹性成像(FibroScan)是无创诊断肝纤维化的重要方法,已被2015年中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐使用[3]。有学者研究表明,谷氨酰转肽酶(GGT)/血小板(PLT)计数比值(GPR)对肝纤维化程度的诊断效能已经接近,甚至超过临床广泛关注的血清学无创诊断模型天门冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(APRI)或基于4因子指数(FIB-4)[4,5]。本研究旨在探讨使用FibroScan联合GPR预测CHB患者肝纤维化程度的效能,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年2月～2021年2月我院收治的CHB患者175例,男性101例,女性74例;年龄为25～59岁,平均年龄为(36.9±5.4)岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的诊断标准[6],纳入患者均常规应用核苷(酸)类抗病毒药物治疗,1个月内未服用过降酶药。排除标准:酒精性肝病、其他(甲型、丙型)病毒性肝炎或药物性肝损害、合并脂肪肝、失代偿期肝硬化、原发性肝癌或肝转移癌、合并自身免疫性疾病或血液系统疾病、合并艾滋病、妊娠或哺乳期妇女、肋间隙狭窄无法进行肝脏弹性检测。患者签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 检测与检查 采集空腹静脉血,分离血清。采用酶促化学发光免疫分析法检测血清层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C);使用美国Beckman全自动生化分析仪检测血生化指标(北京科美生物医学有限公司);使用美国Beckman coulter血细胞分析仪检测血常规,计算GPR=(GGT/ULN)×100/PLT(×109/L);使用美国ABI7300荧光定量PCR仪检测血清HBV DNA(中山大学达安基因股份有限公司);使用法国Echosens公司生产的Fibroscan行肝脏硬度检测(LSM),即选择右侧腋前线至腋中线7～9肋间,测量10次,取均值,成功率>60%。

1.3 肝活检 经凝血功能和腹部超声检查,符合肝穿刺活检条件。在超声引导下进行经皮肝穿刺活检,常规消毒,局部麻醉,使用18 G活检针穿刺活检。将取得的肝组织置于甲醛溶液中固定、石蜡包埋,4 μm切片,行HE染色。根据Metavir半定量评分系统[7]对肝纤维化分期进行评估,其中F0期为无纤维化;F1期为汇管区纤维化扩大,局限在窦周及小叶内纤维化;F2期为汇管区周围纤维化,形成纤维隔,保留小叶结构;F3期为形成纤维隔,小叶结构紊乱,但无肝硬化;F4期为早期肝硬化。

2 结果

2.1 肝组织学检查情况 经肝组织病理学检查显示,在175例CHB患者中未发生肝纤维化者(F0期)138例,F1期12例,F2期10例,F3期9例,F4期6例。

2.2 不同肝纤维化分期的CHB患者LSM和GPR比较 随着肝纤维化程度加重,LSM和GPR呈逐渐升高趋势,组间差异显著(P<0.05,表1)。

2.3 两组一般资料比较 显著性肝纤维化组血清AST、ALT、PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LSM和GPR水平均显著高于非显著性肝纤维化组(P<0.05,表2)。

表2 不同肝纤维化的CHB患者一般资料比较

2.4 影响肝纤维化的多因素分析 以血清AST、ALT、PCⅢ、Ⅳ-C、HA及LSM和GPR为自变量(均为连续变量),以是否发生显著性肝纤维化为因变量(是=1,否=0),将它们纳入多因素Logistic回归分析,结果表明血清Ⅳ-C、HA及LSM和GPR为发生显著性肝纤维化的影响因素(P<0.05,表3)。

表3 影响显著性肝纤维化发生的多因素分析

2.5 LSM和GPR联合检测预测肝纤维化的效能情况 经ROC分析显示,LSM联合GPR预测接受抗病毒治疗的CHB患者肝纤维化的效能显著优于两指标单独预测(图1、表4)。

图1 LSM联合GPR检测预测肝纤维化的ROC曲线

表4 LSM联合GPR预测CHB患者肝纤维化的效能

3 讨论

据流行病学调查显示,我国急性乙型肝炎发病率逐渐降低,但慢性乙型肝炎发病一直持续[7]。CHB患者肝组织细胞能分泌大量的胶原纤维并沉积于肝组织内,从而发生早期纤维化,此时尚可逆转。随着肝纤维化的不断进展,肝组织内会形成假小叶,则进入肝硬化期,此时则不可逆转[8,9]。因此,临床精确评估肝纤维化的发生发展对CHB患者的预后评估具有关键的作用,越早期预测肝硬化的发生,越能够为临床防治提供有利的依据和时间,从而最大可能地维持患者生命健康[10]。

近年来,国内外学者均致力于肝纤维化评估系统的研究,其中肝脏硬度是目前受到广泛关注的无创诊断方法[11,12]。GPR是最新的肝纤维化预测指标,为血清GGT水平与血PLT计数的比值[13]。本研究对两者进行了评估分析,结果显示随着肝纤维化程度的加重,LSM和GPR呈逐渐升高趋势。显著性肝纤维化组LSM和GPR均显著高于非肝纤维化组,经Logistic回归分析,结果表明LSM和GPR均为发生肝纤维化的影响因素(P<0.05)。FibroScan是根据声波传导速率和组织硬度相关性,采用切变弹性探测仪对慢性肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定,以LSM表示其测量结果。LSM值越大,提示肝纤维化程度越严重,且具有无创无痛、快速客观的优势[14,15]。其中GGT是反映肝功能变化的指标,与肝脏组织的损伤具有一定的关联性,其水平会随着慢性肝脏疾病炎症和纤维化的加重呈逐渐升高趋势[16,17]。同时,CHB患者肝脏炎症及纤维化程度的加重会导致门静脉高压的发生,而PLT在肿大的脾脏中会遭到破坏,导致PLT数量逐渐降低,与纤维化程度密切相关[18,19]。因此,LSM和GGT/PLT比值则会随着肝纤维化分期的加重呈逐渐升高趋势,可作为诊断肝纤维化的指标。本研究通过绘制ROC曲线对两者联合预测CHB患者肝纤维化发生进行了评估,结果显示,LSM联合GPR预测显著性肝纤维化的AUC为0.975,其特异度显著高于两指标单独预测。临床上,对于正在接受抗病毒治疗的CHB患者,通过联合监测LSM和GPR,可对肝纤维化情况进行早期和连续评估,将有助于临床治疗措施的改进及预防措施的制定,从而控制肝纤维化的进展,有助于促进患者病情的恢复,提高生活质量[20]。但本研究仍有一定的不足之处,未调查患者接受抗病毒治疗的时间,不清楚不同抗病毒治疗时间的患者是否影响了获得的研究数据的真实性。