花类药食同源中药在眼科疾病中药理作用的研究进展

刘璐萍，郑燕林

中医学自古就有“药食同源”理论，《黄帝内经·太素》[1]载：“空腹食之为食物，患者食之为药物。”现如今，社会医疗保障和养老问题突出，医学模式由“治病医疗型”向“防病保健型”转变。随着“健康中国”战略的提出，根植于传统中医药文化的药食同源理念受到了前所未有的关注，人们逐渐认识到药食虽同源但亦有界限，因此衍生了药食两用的分支。依据药食同源原料中药及使用人群的不同，进一步将药食同源食品分为药食同源普通食品（《既是食品又是药品的物品名单》中的食品）和中药类保健食品（《可用于保健食品的物品名单》中的食品）。其中，花类中药因具有气味清香、质地轻清便于携带和冲泡、毒性和不良反应小等特点而广受喜爱，国内外掀起了“食花风”。此外，花类中药具有向上升发、透散的特点，且“肝开窍于目”是中医脏腑理论的重要认知[2]，而花类中药多入肝经。本文基于上述中医药理论及2 个药食同源食品名单，总结了眼科疾病中常用的花类药食同源中药药理作用的研究进展，以期为合理应用和资源开发研究提供参考。

1 被《既是食品又是药品的物品名单》收录的花类中药

1.1 金银花

金花银花性甘、寒，归肺、心、胃经，具有清热解毒，疏散风热的功效[3]。现代研究[4]表明，其具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫调节、降血脂、降血糖等多种药理作用，在金银花茶、金银花饮料、金银花保健酒等食品行业中得到广泛开发应用[5]。数据[6]显示，共有312 种中成药和163 种国产保健食品含有金银花。

1.1.1 抗新生血管 绿原酸（chlorogenic acid，CGA）类物质是用于评价金银花质量的指标成分[7]，也是人类饮食中最丰富的多酚化合物之一[8]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）已被证明是脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）发展过程中血管生成的关键介质和血管通透性增强因子[9]。KIM C 等[10]的研究表明，CGA通过减少血管渗漏，发挥抗血管生成作用，其作用机制可能与其抗炎和抗氧化作用有关。MEI X 等[11]的研究证明，金银花水提液抑制了增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中VEGF 诱导的CNV形成，且CGA是其主要活性成分。

1.1.2 抗炎 小胶质细胞在视网膜和中枢神经系统的发育、稳态维持和免疫防御中发挥着关键作用[12-13]。周玲玉等[14]的研究发现，金银花水提液及其CGA 可以抑制DR 病变过程中的小胶质细胞的活化，缓解视网膜的炎性损伤和血-视网膜屏障（blood-retina barrier，BRB）的渗漏，从而缓解DR 早期进展，其机制与抑制胶质细胞上核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）炎症信号通路的激活有关。

1.1.3 抗氧化 已有研究[15-16]表明，视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）的氧化应激在青光眼神经退行性变中起重要作用。GONG W 等[17]的研究显示CGA 显著降低了活性氧水平和RGC 凋亡，提示CGA 在青光眼治疗中具有抗氧化作用。

1.2 藏红花

藏红花性味甘、平，归心、肝经，有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神的功效[3]。藏红花中主要的生物活性成分为藏红花酸、藏红花素、藏红花醛和藏红花苦苷[18-21]。藏红花及其主要活性成分可以起到如抗氧化[22]、抗炎[23]、抗新生血管[24]、降血糖及血脂[25-26]、抗凋亡及神经保护[27-28]等作用。在国内外，它还被广泛应用于各类保健食品及膳食补充剂中[29]。

1.2.1 抗炎、抗氧化 藏红花可通过多种途径发挥抗炎及抗氧化作用，在糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、青光眼、白内障、干眼的动物模型中显示较好的干预效果。激活的小胶质细胞可以促进产生和释放过多的促炎和细胞毒性因子，从而导致神经元损伤[30]。YANG X 等[31]在高糖和游离脂肪酸模拟的糖尿病内环境中培养小胶质细胞，结果表明，藏红花素通过其抗氧化和抗炎作用减轻小胶质细胞的激活，该作用可能是通过激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路介导的。NITTA K 等[32]的研究发现，藏红花酸通过抗炎作用保护内皮细胞的紧密连接，并抑制小鼠视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）模型中视网膜水肿的形成。LV B 等[33]在H2O2诱导的青光眼动物模型中展示了藏红花素的抗氧化作用，其作用机制是通过线粒体凋亡途径和NF-κB 活化阻止了RGC 的损伤。MAKRI OE 等[34]的研究显示，藏红花提取物可防止亚硒酸盐诱导的大鼠白内障形成，其机制可能是通过增强抗氧化状态，从而抑制晶状体蛋白水解。

1.2.2 抗凋亡 缺血缺氧环境下，视网膜中高浓度的谷氨酸（glutamate，Glu）可引起RGC的兴奋性毒性损伤，进而影响视功能[35-36]。吕伯昌等[37]用藏红花素处理大鼠RGC 凋亡模型，发现藏红花素可抑制Glu诱导的RGC 凋亡，其作用机制可能与抑制钙依赖的凋亡信号通路和线粒体凋亡信号通路有关。

1.2.3 改善循环 XUAN B等[38]研究了藏红花素的类似物对新西兰兔视网膜血流量和视网膜功能的影响，结果表明，藏红花素的类似物可增加缺血性视网膜损伤后视网膜和脉络膜的血液循环，并改善视网膜功能。

1.3 菊花

菊花归肺、肝经，具有散风清热、平肝明目、清热解毒的功效[3]。菊花“明目”的功效广为人知[39]，近、现代菊花食品类型不胜枚举，菊花是当今人们餐桌上的佳馔之一。现代研究[40]证明，菊花具有去除活性氧自由基和增强毛细血管抵抗力等功效。既往研究[41-42]表明，菊花及其有效成分（包括木犀草素和薯蓣皂苷等）有助于改善眼部健康，在干眼、白内障、视网膜损伤等眼病中有较好疗效。

1.3.1 抗炎和抗氧化 视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞维持着光感受器和脉络膜血管系统的健康和功能完整性，RPE分化的丧失在许多视网膜疾病中起着关键作用[43]。HYTTI M 等[44]和MATSUDA H 等[45]的研究表明，木犀草素可保护RPE 细胞免受氧化应激诱导的细胞死亡和炎症损伤，并抑制大鼠晶状体醛糖还原酶的活性。SHEN Z 等[46]的研究提示，薯蓣皂苷可通过修复RPE 层的氧化应激和DNA 损伤，从而发挥保护视网膜的作用。程昱[47]研究发现，明钼菊含有虹膜的重要营养成分“钼”，从而发挥抗晶状体氧化损伤作用。

1.3.2 抗凋亡 菊花总黄酮含药血清可抑制泪腺上皮细胞凋亡，其机制可能为通过促进泪腺上皮细胞中B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达及抑制Bcl-2 关联x 的蛋白（Bcl-2-associated x protein，Bax）表达，其效应与雄激素相似[48]。巩一博等[49]用光损伤造成小鼠视网膜形态及视网膜电生理（electroretinogram，ERG）功能的异常，出现了类似年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）的改变，应用菊花提取液干预后小鼠的ERG 功能、活体及离体视网膜形态均显著改善。且上述研究结果与KIM IS 等[50]的研究结论相一致，他们同样发现菊花提取物的抗氧化和抗凋亡特性能对人为诱导的细胞毒性发挥保护作用，其介导的神经保护作用机制可能与抑制线粒体凋亡途径相关。

2 被《可用于保健食品的物品名单》收录的花类中药

2.1 红花

红花性味辛、温，归心、肝经，具有活血通经、散瘀止痛的功效[3]。红花也是民间佳肴中的珍品配料，比如知名的丹参红花粥、红花鲶鱼和红花酒。现代药理学研究[51]表明，红花中的红花黄色素、羟基红花黄色素A等主要成分具有扩张血管、改善微循环、抗氧化、抗炎等作用。

2.1.1 抗凋亡 陈燕等[52]研究证明，红花黄色素可抑制糖尿病大鼠RGC凋亡，其作用机制可能是通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）磷酸化及其下游半胱天冬酶-3（Caspase-3）的表达，抑制RGC 凋亡信号通路从而提高其存活率。红花注射液主要成分为红花黄色素，已有研究[53]表明，红花注射液可能是通过下调Bax及上调Bcl-2 蛋白的表达，从而抑制视网膜缺血再灌注损伤时神经细胞的凋亡，发挥视网膜保护作用。

2.1.2 抑制新生血管生成 黄沁园等[54]研究发现，羟基红花黄色素A 能够抑制高糖诱导的恒河猴脉络膜血管内皮细胞的增殖，其机制可能与下调VEGF mRNA的表达有关。

2.2 野菊花

野菊花味苦、辛，性微寒，归肝、心经，具有清热解毒、泻火平肝的功效[3]。药理研究[55]表明，野菊花的主要成分具有抗炎、抗氧化、免疫调节等多种药理作用。目前野菊花已被开发为多种中成药、保健品。

2.2.1 抗炎、免疫调节 姚向超等[56]的研究表明，野菊花滴眼液可减轻蒸发过强型干眼兔眼表的炎症反应，增加泪液分泌，促进角膜损伤修复。姚向超的另一项研究[57]中，使用野菊花滴眼液处理光化学损伤诱导的视网膜变性大鼠，显示出明显的视网膜保护作用，其机制可能与其较强的抗炎和免疫调节作用有关。吴明侠等[58]的研究以珍珠明目滴眼剂作对照，用野菊花水煎剂处理兔眼斑蝥酊刺激性结膜炎模型，结果提示野菊花水煎剂对急性结膜炎有显著疗效。

2.2.2 抗病毒 单纯疱疹性角膜炎是常见致盲性眼病。研究[59]显示，野菊花滴眼液在单纯疱疹病毒性角膜炎的兔模型的整个病理进程中均能发挥治疗作用。

3 小结

花类中药汇聚自然本草之精髓，涉及的药理作用机制广泛：（1）金银花、藏红花、菊花均可通过抗炎、抗氧化的共性在眼病中发挥作用，涉及的机制包括抑制小胶质细胞活化（通过激活PI3K/Akt 通路、抑制炎症相关NF-κB 通路的激活）。（2）藏红花、菊花、红花均可通过抗凋亡的共性保护RGC，涉及的机制有抑制Glu 毒性作用、抑制p38 MAPK 通路和线粒体凋亡途径的激活。（3）金银花和红花均可通过下调VEGF含量从而抑制新生血管生成。然而，这类中药的相关研究仍然存在许多问题：（1）因为中药成分的复杂性，这些花类中药作用于眼部组织的有效成分的研究尚不充分，药动学细节尚未完全阐明。了解摄取和组织分布的差异可能进一步解释不同的潜在途径或机制。（2）现有的大部分研究都是基于动物模型，理想情况下动物模型不能完全解释人体大多数眼病的多因素和渐进性。（3）营养或膳食补充剂也有多种剂型，如胶囊、丸剂、片剂等，未来更多的研究还应放在新的给药方式和剂型改进上，从而提高生物利用度，实现实验室研究向临床治疗的高效转化。