肿瘤压迫或浸润性视神经病变发病机制和中医病因病机的研究进展

周芷伊，王影，龙思羽，孙婉钰，焦文鑫，林冀鲁

肿瘤压迫或浸润性视神经病变是由于肿瘤生长直接或间接损伤视觉传导通路而导致的视神经功能障碍[1]。颅内肿瘤损伤视神经机制复杂，其眼部表现多样，最终均导致视神经萎缩。中医学[2]认为本病为诸多病理因素相互作用，脑病伤及目系以致“玄府闭阻，神光不明”。本文研究归纳了肿瘤压迫性或浸润性视神经病变的发病机制及中医病因病机，为进一步探索肿瘤压迫性视神经病变的治疗提供参考。

1 流行病学及临床表现

对于肿瘤压迫引起的视神经病变，国内外尚未有流行病学研究，多是作为颅内肿瘤的临床表现之一。近年来，颅内肿瘤的发病率逐年上升，在儿童中尤为多见，年龄标准化发病率约为十万分之四[3]。由于视交叉位于蝶鞍之上，故视神经直接受到压迫多见于鞍区肿瘤，如垂体瘤、颅咽管瘤和脑膜瘤等，眼部症状为视力缓慢下降、特征性视野缺损及动眼神经麻痹等。鞍区肿瘤的患病率约为0.1%[4]，其中成人中垂体腺瘤最常见，约占所有颅内肿瘤的15.0%[5]；儿童中颅咽管瘤高发，约占儿童颅内肿瘤的5.6%～15.0%，儿童鞍区肿瘤的54.0%[6]。除此之外，肿瘤的占位效应还可引起继发性高颅压，间接压迫视神经造成视功能的下降。

癌细胞浸润破坏视神经正常结构所造成的病变，可导致严重的视功能障碍，且预后不佳，如临床常见白血病、视路胶质瘤及淋巴细胞瘤等。其中约30%的白血病患者可出现绿色瘤、结膜浸润、前房积血、继发性青光眼、视网膜病变等眼部表现，但浸犯视神经相对少见[7]；视路胶质瘤约占儿童中枢神经系统肿瘤的2%～5%[8]，其最常见的临床表现即为视力下降及视野缺损。

全身其他恶性肿瘤可以通过转移或者远达效应损伤视神经。视神经转移癌可以是邻近组织肿瘤蔓延至视神经，也可以是远处肿瘤细胞经淋巴或血液转移到视神经继续生长，但发生率极低，罕见报道，临床表现无特异性[9]。副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome，PNS）即肿瘤在非转移的情况下释放生理活性物质损伤其他部位[10]，10%～15%的恶性肿瘤患者可合并PNS，0.01%涉及视觉系统和神经系统。副肿瘤性视神经病变（paraneoplastic optic neuropathy，PON）常表现为双侧、亚急性、无痛性的视力下降及视野缺损，病程可从数日到数周且进行性加重，可伴有其他神经系统功能障碍[11]。

2 西医发病机制

2.1 肿瘤直接压迫视路

已有文献[12]证明，视神经和视交叉是最易受肿瘤直接压迫的部位，视功能损伤可能与受压导致的视神经纤维水肿、脱髓鞘及组织缺血相关。

肿瘤直接压迫视路，可以使邻近的视神经或视交叉发生位移和形变，影响轴浆流的正常运输，造成轴浆内物质堆积，神经纤维因而水肿增粗进一步加重神经纤维受压受阻的程度。其次，筛板后的视神经为有髓鞘的神经纤维，在受到挤压后可发生脱髓鞘病变，造成视神经电位传导异常。鞍区肿瘤与视交叉存在部分相同的血供来源，肿瘤生长不仅会压迫视神经周围的供血血管，还存在“盗血”现象，引起视神经的营养障碍。另外，视神经是由视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）的轴突汇集而成，当轴突受到压迫造成损伤时，可通过逆行轴突变性导致视网膜神经纤维和RGC 的丢失[13]。以上几点共同作用，造成了视神经传导功能障碍、供血营养不足以及RGC 的凋亡，临床即表现为视力下降及视野缺损。

以往研究[14]表明，肿瘤的直径越大，对视神经的压迫风险就越高，如垂体瘤在冠状位的最大直径＜20 mm 时对视神经的压迫并不显著，超过此值则会对患者视力、视野产生明显损害；97.3%的垂体腺瘤患者存在多焦视觉诱发电位（multifocal visual evoked potential，mfVEP）检测结果的异常，14.8% 的患者存在光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）检测结果的异常。有研究[15]通过磁共振弥散张量成像技术（diffusion tensor imaging，DTI）发现，视交叉的微结构在肿瘤直接压迫下发生了改变，结果显示部分各向异性（fractional Anisotropy，FA）值减低和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值增高，反映出视交叉由于被压迫而发生连续性损伤和脱髓鞘病变。

2.2 继发性颅内高压

视神经鞘是由3 层脑膜延续而来的3 层被膜构成，鞘内有横梁式的蛛网膜下腔，其内的脑脊液与颅内的蛛网膜下腔相通。由于颅内空间有限，肿瘤的占位效应常伴有颅内压升高，充盈的脑脊液可通过视神经管进入蛛网膜下腔，造成视神经鞘内的压力同步升高[16]。肿胀增宽的视神经鞘向内压迫视神经纤维，轴浆流动缓慢甚至瘀滞，造成神经纤维水肿增粗，表现为视乳头水肿和视功能下降。另外，升高的颅内压还会引起视乳头供应血管灌注压的相对降低，使得视乳头的营养物质相对缺乏，影响轴突的正常运输功能，导致轴浆进一步淤积从而加重视乳头水肿。视乳头水肿还会继发盘周小静脉受压，使静脉淤滞和液体外渗，损伤视神经的结构及功能[17]。

有研究[18]对小鼠进行了慢性颅内高压实验，结果显示，在颅内高压状态下小鼠的视神经轴突数量减少、组织恶化，RGC 数量减少；若颅高压持续存在最终可导致视神经萎缩，从实验研究上证实了肿瘤继发颅内高压会对视神经造成损害。

2.3 癌细胞浸润视神经

与肿瘤直接压迫视路不同，浸润性视神经病变可以侵蚀视神经的正常生理结构，破坏视觉传导通路的完整性和神经纤维束的连续性，使视网膜传导的电信号不能完整地发送至视觉皮层，导致视力严重受损，且通常不可逆。

若癌细胞起源于视神经的支持细胞时，视神经的损伤无法避免，其内部的胶质细胞肿瘤性增殖，会首先压迫和破坏视神经纤维，引起视功能的减退。临床中95%的视路胶质瘤患者多以视力减退为首发症状，60%以上患者就诊时视力低于0.1。其次，在肿瘤的微环境中，构成视神经纤维的星形胶质细胞被激活后形成反应性星形胶质细胞，能分泌大量生长因子、趋化因子、细胞因子和其他可溶性物质促进信号传递[19]，进一步促进癌细胞的扩散和发展，从而加重对视神经压迫并侵蚀。另外与肿瘤相关的细胞因子，如C-C基序趋化因子配体2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）可增加脑脊液的分泌及减少引流，使颅内压增高，间接压迫视神经。

造血系统的恶性肿瘤累及视神经的机制较为复杂，如白血病相关视神经病变多被认为是中枢神经系统病变扩展到视神经、白细胞直接浸润视乳头或视神经所致。本病多见单纯视乳头水肿或绒毛状浸润伴视网膜出血，其原因可能与颅内白细胞浸润导致颅内压升高有关，也可能与围绕视网膜中心的血管网受到白细胞浸润导致静脉回流受阻有关[20-21]。

2.4 副肿瘤综合征及转移瘤

副肿瘤综合征主要与自身免疫反应相关，由于某些抗原在肿瘤细胞内表达的同时，也在神经元或者胶质细胞中表达，因此视神经亦受其影响，其损伤主要为机体恶性肿瘤引发的视神经脱髓鞘、轴索的不可逆损伤及胶质填充[22]。目前已知多种癌症可累及视神经，其中最常见的是小细胞肺癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌和乳腺癌等[23-24]。导致神经系统PNS 常见的抗体[25]有抗坍塌反应调节蛋白-5（anticollapsin response mediator protein 5，CRMP-5）、抗神经元核抗体-1（anti-neuronal nuclear antibodies 1，ANNA-1）、抗浦肯野细胞胞浆抗体1（anti-Purkinje cell cytoplasmic antibody 1，PCA-1）、水通道蛋白-4 抗体（aquaporin-4，AQP-4），但副肿瘤综合征中这些抗体不一定为阳性，抗体阳性也并非就是副肿瘤综合征。如CRMP-5可引起宿主的自身免疫反应，作用于视神经则表现为PON，但由于CRMP-5在神经系统中广泛表达，因此抗CRMP-5阳性的患者可出现多种神经系统综合征，如视神经炎、脑脊髓炎及边缘性脑炎等[26]。副肿瘤综合征也可能产生由传出通路功能障碍引起的症状和体征，通常会出现视觉系统以外的其他神经系统表现[27]。

视神经转移瘤原发病灶多为乳腺癌、肺癌及肠癌等各种腺癌，其具体转移机制尚不明确，视神经的受累可能与视乳头微循环癌栓的形成有关。视神经转移癌常先转移至视神经鞘，然后呈套状浸润侵袭视神经实质，神经纤维受累程度通常大于鞘膜。有研究[28]表明，在玻璃体腔注射贝伐珠单抗后，视网膜下积液减少，提示血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能参与其病理过程。本病眼部表现无特征性，不易鉴别，大多数有全身系统的肿瘤病史，且视神经转移瘤通常预示肿瘤的全身扩散，患者视力及预后都较差[29]。

2.5 手术及放化疗等继发损伤

手术摘除肿瘤是治疗压迫性视神经病变最直接的方式。通常随着压迫解除，患者视力可在数小时或数天内明显改善，后续还可因轴浆传递恢复和RGC 轴突再髓鞘化，使视功能进一步改善。颅内肿瘤与视路紧贴，手术本身或术后创伤、出血、炎症反应都有可能损伤视神经[30]，围手术期颅内压突然下降或视路血管供应的中断也会造成视功能的进一步下降[31]。化疗可有效控制癌细胞破坏视神经病变，但某些化疗药物（如长春新碱）具有中枢神经系统毒性，可能产生动眼神经麻痹、角膜感觉减退、视神经萎缩及短暂性皮质盲等眼部不良反应[32]。放疗也是治疗颅内肿瘤常用的一种方式，尤其对于毛细胞型星形胶质瘤，其放疗后的生存率可达90%，且10 年内无进展[33]。放射治疗也可导致严重的视神经病变，当局部放射治疗剂量为65 Gy时，患者5年内失明概率为50%[34]；且当平均放射剂量大于50 Gy 时，对视野和对比敏感度也有显著影响[35]。

3 中医病因病机

古籍中对肿瘤压迫及浸润性视神经病变无具体的病名描述，根据其视力下降但眼外观正常多归属于“青盲”“目系暴盲”等眼底病范畴。脑为元神之府，主司视觉，目与脑通过“目系”紧密连接。如《医宗金鉴·刺灸心法要诀》[36]言：“目系者，目睛入脑之系也”。脑病则精气乱，神机失调则目失神主，即“玄府之幽源郁遏，脏腑之精华不能上归于目”，以致神光不明之表征。

本病继发于脑瘤，故病位在脑。脑海为肾精生髓入脑所成，后天脾胃供其生养，目系又归属肝经，因此肝、脾、肾等脏也与发病密切相关。先天之精不足、脾胃生化乏源，脏腑功能失调，气、血、津液不循其常，致使清阳之气不升，浊阴之气不降，痰湿瘀邪内生并相互搏结，阻塞脑络目窍，神光泯灭，视物不明。可见病机多为本虚标实[37]，正如《医宗必读》[38]所云：“积之成者，正气不足，而后邪气居之”。

对于脑瘤引起的视物不明、视野渐窄、视赤如白等症，诸多医家在辨证中从原发病入手，立足脑瘤病机，在消瘤扶正的同时兼顾目系损伤。如赵晓平[39]认为，脑瘤病人多肾精不足，肿瘤消耗脑髓则易见“脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见”等症；张秋娟等[40]参考《景岳全书》[41]“夫瘤者，留也。随气凝滞……”的记载，认为目病的发生与脑瘤导致气滞痰凝血瘀，目失所养相关。韦企平[42]使用针药结合的方法，立足“调肝”，或消瘀化痰或扶正补肾，患者视野视力均有显著改善。故治疗本病应依据肿瘤分期有所侧重，补虚泻实。

4 小结

近年来颅内肿瘤的发病率逐渐上升，视功能的损伤作为其严重影响患者生活质量的表现之一，越来越受临床医生重视。尽管诸多实验可证明肿瘤压迫对视神经及RGC 损伤显著，但对其作用机制较少有系统论述。新中国成立后中医神经眼科学的理论不断完善，但在诊治中存在依赖医者个人经验、缺乏规范化辨证论治体系等问题[43]。肿瘤发生发展的生理病理原因复杂，对视神经的损伤机制仍有较大研究的空间。随着基础研究的进展及理论的不断完善，以及现代中医眼科学的发展，肿瘤压迫视神经病变的中、西医发病机制能够得到更加深入的探究，最终可为治疗提供更多思路，惠及患者。