葛根芩连汤防治湿热型2型糖尿病的研究进展

李佳怡，杨晓琨，高颖，靳方舟

天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心 天津 300381

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，在中国古代被称为“消渴”，初期多表现为多饮、多食、多尿和体重下降[1]。糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病（Diabetes Mellitus Type 2，T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。其中，T2DM是一种以胰腺细胞功能障碍和外周胰岛素抵抗为特征的慢性疾病[2]，随着它的发生发展会引起一系列的并发症，致死、致残率高，对人类的生活质量和身心健康影响极大[3]。现代临床辨证方略将T2DM的发展分为“郁—热—虚—损”四个阶段[4]。其中，“热阶段”存在于糖尿病早中期，加强其防治可延缓糖尿病进程、控制糖尿病发展。湿热证为T2DM“热阶段”的代表证型，是该阶段防治T2DM的重中之重[5]。

传统中医理论认为“消渴”病理因素为阴虚，随着现代生活水平的提高，人们的饮食习惯偏于高糖重油重盐，出现体态肥胖、大便黏腻、头身困重等湿热症状的人数增多，随之而来T2DM中湿热型人群比例逐渐升高。葛根芩连汤，方由葛根、黄连、黄芩和甘草4味药组成，四药相伍，具有清热生津之功。古代将葛根芩连汤作为治疗湿热下利的主方，而现代T2DM早中期以肠道湿热、燥热伤津为主，故把葛根芩连汤用作防治湿热型T2DM的方剂符合中医“异病同治”思想。本文对近年来葛根芩连汤防治T2DM的研究成果展开讨论，以期为葛根芩连汤日后临床应用提供参考。

葛根芩连汤防治湿热型T2DM的临床研究

研究发现，应用西药防治T2DM虽见效较快，但只能单纯降低血糖，对并发症改善并不明显。故葛根芩连汤防治湿热型T2DM相关临床研究重点关注于并发症改善情况。现代临床研究发现，该方对于调控餐后2h血糖指标（2hPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FBG），降低恶心呕吐、低血糖、腹泻等不良反应发生率具有明显优势。

1 单方应用

郭婷婷和朱亚歌[6-7]通过临床实验发现，葛根芩连汤组较二甲双胍组血糖控制水平更佳，其中对FBG、2hPG、HbAlc三项指标作用表现尤为突出；此外还发现葛根芩连汤可以调节炎症反应。康学东等[8]将葛根芩连汤用于初发T2DM肠道湿热证患者的临床治疗，同样选取二甲双胍作为对照组，结果显示治疗组的糖脂代谢指标三酰甘油（TG）、HbAlc和FBG下降更明显，胰岛素抵抗指数改善更佳。由此可知单独应用葛根芩连汤既可在一定程度上调节糖尿病患者糖脂代谢水平和胰岛素抵抗指数，可考虑将其作为湿热型T2DM的防治药物。

2 联合应用

在临床上，葛根芩连汤更多的是与西药联合应用来治疗湿热型T2DM，如葛根芩连汤联合瑞格列奈组较对照组总有效率更高，低血糖、肠胃反应等不良反应更少[9]。不同医院临床研究结果均表明，二甲双胍联合葛根芩连汤组以血糖水平明显改善为主要依据，治疗湿热型T2DM疗效及患者恶心呕吐、低血糖等不良反应发生率低于单一应用二甲双胍组[10-15]。葛根芩连汤联合利拉鲁肽可改善湿热型T2DM糖脂代谢情况，中医证候评分高于非联合用药治疗，患者恶心腹泻、厌食情况明显更低[16]。葛根芩连汤联合沙格列汀可通过降低患者糖脂代谢等T2DM重要监测指标，显著改善患者T2DM症状[17]。由此可见，葛根芩连汤联合西药治疗湿热型T2DM较单独应用西药疗效更佳，日后在临床治疗中可推广应用。

葛根芩连汤的基础研究

1 葛根芩连汤的药理学研究

现代药理学研究从葛根、黄连、黄芩和甘草四味中药中提取出活性成分并进行药效学分析，其中葛根素、大豆苷、黄芩苷、黄芩素、小檗碱等为葛根芩连汤主要活性成分，近年来葛根素、黄芩素和小檗碱的分子机制为防治湿热型T2DM活性成分研究的热点。

1.1 葛根素 现代药理研究表明，葛根素具有降低胰岛素抵抗，控制血糖血脂等作用。葛根素能够改变小鼠肠道菌群的丰度，从而影响5-羟基-L-色氨酸、褪黑素和苯乙酰谷氨酰胺等代谢物的含量，进而显著降低小鼠的血糖血脂，改善小鼠T2DM症状[18-19]；另一方面，其可通过Fetuin B-AMPK/ACC、PI3K/Akt/GSK-3β等信号通路调节胰岛素抵抗，改善糖脂代谢，降低胰岛素抵抗水平，从而延缓T2DM进程[20-21]。

1.2 黄芩素 黄芩素为中药黄芩的主要成分，具有抗癌、抗炎、抗氧化等作用。黄芩素可以抑制胰岛细胞凋亡、降低胰腺氧化应激水平，从而刺激胰岛素的分泌并降低糖尿病大鼠的血糖[22]。在黄芩素的作用下，细胞内钙离子浓度的升高，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并调节胰岛素降糖通路，改善胰岛素不足引起的糖尿病症状[23]；此外，其也能够通过调控肝脏中的p38 MAPK/PGC-1α胰岛素信号通路，改善肝脏胰岛素抵抗，发挥治疗效果[24]。

1.3 小檗碱 小檗碱是从中药黄连中提取的一种异喹啉生物碱，具有降血糖、改善能量代谢和抗炎等作用[25]。小檗碱能提高PPM1B水平，改善HepG2-IR细胞的糖代谢和胰岛素信号转导，同时抑制cAMP/PKA信号通路，降低对高糖的刺激性并抑制胰岛素抵抗下的炎症反应。此外，本研究还提示调控cAMP/PKA/PPM1B、PPM1B/GLUT4、PPM1B/IKKβ/NF-κB和PPM1B/PI3K/AKT通路可能会对抗胰岛素抵抗机制产生影响，但具体调控机制还需日后做进一步研究[26]；另外，其在胰岛素抵抗情况下能激活mIR-146b/SIRT1信号通路，改善肝脏中糖原合成[27]。

2 葛根芩连汤防治湿热型T2DM的作用机制

现今，对葛根芩连汤防治湿热型T2DM的研究多集中于作用机制上，包括改善胰岛素抵抗和氧化应激、调节肠道菌群平衡和糖脂代谢水平及降低炎症反应。

2.1 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是由于胰岛素在糖摄取和利用方面的机制遭到破坏，导致其靶器官对其敏感性降低而产生的一系列病理变化和临床表现。陈永强等[28]研究发现，葛根芩连汤能改善胰岛素抵抗，提升脂肪酸合成酶（FASN）和Fasn基因的+345和+366位点CpGs的甲基化，但葛根芩连汤并没有对Fasn基因的mRNA水平做出显著改变，却提升了FASN活性，由此推测Fasn基因涉及的mRNA修饰、翻译以及后续加工过程可能被葛根芩连汤调控，这一推论还有待日后进一步研究。另外，葛根芩连汤可能通过调节体内马尿酸（Hippuric acid）的浓度、改善胰岛素抵抗状态下12-去氧胆酸（12-Ketodeoxycholic acid）和3-Oxo-4，6-choladienoic acid的异常情况，进而维持体内胰岛素与血糖稳定、影响溶血磷脂酰胆碱（LPC）的生成代谢及调节肠道菌群，改善胰岛素抵抗情况[29]。此外，葛根芩连汤能显著增强肝组织中SIRT1的表达并抑制Ac-FOXO1的表达，通过SIRT1-FOXO1信号通路改善肝脏胰岛素抵抗[30]。

2.2 减轻氧化应激 氧化应激是活性氧和活性氮产生过多而造成抗氧化系统超负荷的一种现象[31]。氧化应激反应会导致超氧化物歧化酶（SOD）活性下调，使体内抗氧化防御系统衰弱，并生成过量的自由基，破坏β细胞组织，引发并加速糖尿病的发生发展。研究发现，T2DM小鼠经葛根芩连汤发酵液治疗后，体内SOD活性显著增高、丙二醛（MDA）含量降低，过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性有增长趋势，这其一系列变化可最终改善抗氧化应激状态和改善胰岛素抵抗，缓解小鼠的T2DM情况[32]。另有研究发现，葛根芩连汤可以增强T2DM db/db小鼠的GSH-Px和CAT活力，降低小鼠体质量、血糖、HbAlc及肝组织氧化应激相关指标MDA含量。同时，葛根芩连汤可增强肝组织AMPK、SIRT1基因和蛋白表达并抑制FOXO1基因和蛋白表达，通过AMPK/SIRT1-FCXO1信号通路调节肝脏氧化应激水平[33]。

2.3 调节肠道菌群平衡 肠道菌群包括所有寄居于肠道中的微生物，对维持人体代谢稳定、保障机体免疫系统正常运转、防止病毒入侵等方面起着不可忽视的作用[34]。截至目前，大量应对T2DM的措施都通过调节肠道微生物群来达到防治目的[35]。葛根芩连汤能通过调节肠道菌群，调控T2DM患者血糖水平，进而改善湿热型T2DM的病理状态[36，37]。王芬等[38]发现，葛根芩连汤可以提高由糖尿病菌群失调所导致的KK-Ay糖尿病小鼠肠道菌群中厚壁菌门、Akkermansia菌种丰度，抑制Shannon菌种指数显著降低的趋势，总体上调节了菌群结构丰度及多样性。根据研究结果推测，调节肠道菌群平衡的机制可能是通过抑制慢性炎症水平和调节糖脂代谢水平实现的。章常华等[39]采用变性梯度凝胶电泳技术地对小鼠肠道菌群的结构进行了分析，结果显示应用葛根芩连汤高剂量组中KK-Ay糖尿病小鼠肠道中约翰逊氏乳杆菌明显增多，而这些约翰逊氏乳杆菌对防治T2DM的进程具有重要意义。Tian等[40]通过多年研究证实，葛根芩连汤比二甲双胍具有更强的降糖效果，其降糖机制不仅通过葛根芩连汤处理特异性地上调短链脂肪酸和抗炎细菌的比例，如黄酮素和乙酰因子，并能减少与糖尿病表型相关的条件厌氧菌和伽马变形菌门等致病菌群落数目的比例，这提示调节肠道菌群可能是葛根芩连汤降糖的重要环节。

2.4 调节糖脂代谢水平 糖脂代谢是机体能量与物质来源的重要代谢过程，其稳态平衡是维持机体正常生理活动的重要内容。张文霞等[41]通过实验发现，葛根芩连汤可能通过增加肠道菌群中拟杆菌门及疣微菌门物种改善葡萄糖糖耐量（OGTT）、降低GLU、TC及TG等水平，调节由高脂饲料诱发的肥胖小鼠糖脂代谢水平，改善胰岛素抵抗状态，延缓糖尿病进程。此外，杨霞等[42]研究表明，高剂量的葛根芩连汤加味能通过调节脂质代谢水平改善胰岛素抵抗，CAP/Cb1/TC10信号通路的激活可能与调节糖脂代谢水平有一定联系，但这一推论还需要进一步验证。

2.5 降低炎症反应 现代研究证明，T2DM的发生会诱导慢性炎症，随着病程的发展，机体炎症反应也会参与T2DM的发展过程，形成恶性循环[43]。王芬等[44]研究发现，葛根芩连汤可能在调节肠道菌群的基础上进一步对炎性因子TNF-α、IL-6及Toll样受体4（TLR4）水平进行抑制，提升葡萄糖转运子4（GluT4）水平，并对炎性通路上两个关键靶点NF-κB和IKKβ蛋白表达水平进行下调，以减轻炎症反应，延缓T2DM发展进程。Tian等[40]研究表明，葛根芩连汤相比二甲双胍，降低白细胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平更强，可通过降低内毒素和C-反应蛋白（CRP）水平抑制炎症反应，缓解胰岛素抵抗。葛根芩连汤也可以下调脂多糖（LPS）、IL-6等炎症因子量发挥抗胰岛素抵抗作用[39]。

结 语

随着我国湿热型T2DM患者数量逐年增多，从中医经典中找到有效、安全的方剂是近年来传统医药研究防治湿热型T2DM的重要方向。近年研究发现，葛根芩连汤可显著改善患者服药后腹泻、恶心呕吐、低血糖等不良反应，进而提高患者生活质量，这一效果也被众多临床及机制研究印证。

然而，当前研究也存在一些不足之处。临床研究方面，葛根芩连汤防治湿热型T2DM的临床随机对照实验存在样本量较小、规范性不足、疗效评判指标不统一等问题。此外，对葛根芩连汤的研究多集中在改善湿热型T2DM已有症状方面，但其与西药相比长期控制症状反复的效用如何尚未明确。基础研究方面，葛根芩连汤中防治湿热型T2DM主要活性成分的具体分子机理及葛根芩连汤激活信号通路的具体作用机制尚不明确。另外，对肠道菌群中菌群的分类和相应的测量方法尚未统一。

针对这些不足，未来临床研究应加大临床研究样本量，规范临床研究流程，对葛根芩连汤长期防治湿热型T2DM的作用进行跟踪。另一方面，对基础研究应进一步明确葛根芩连汤有效成分的分子机理，阐明此方防治湿热型T2DM的信号通路原理和关键靶点，用现代医学手段进一步挖掘其分子层面和基因层面的有效作用，并制定肠道菌群分类及测量方法的统一标准。