脑白质变化与多发性硬化症的研究进展

李邦静 巨红燕 唐珊珊

四川大学华西医院，四川 成都 610041

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种慢性、自身免疫性疾病，主要影响中枢神经系统，包括脑、脊髓和视神经［1］。患者典型症状包括视力下降、肢体无力、感觉异常、平衡障碍等，严重者甚至会导致行动障碍和失能［2］。而MS发病率随着地理位置不同而有所差异，欧美国家的发病率较高，而亚洲地区的发病率相对较低。目前MS 的病因和发病机制尚不完全明确，但大量研究表明，脑白质变化在该病的发展中起到了重要作用［3-5］。患者脑白质中出现的多处炎症和病变破坏髓鞘和神经元，导致神经冲动传递异常，最终发展为MS。目前，对于MS的研究仍在不断深入，但脑白质变化与MS 的关系鲜有报道，本综述基于脑白质变化与MS的关系，了解该病的病因和发展，为其治疗和预防提供新的思路和方法。

1 发病机制

1.1 血流动力学改变MS 作为一种常见的神经系统疾病，引起了越来越多的关注，因其发病机制复杂且病程长，严重影响患者的生活质量［6］。早期的诊断和治疗是缓解病情和减轻病人痛苦的关键。脑白质变化是MS的早期表现之一，在早期诊断和治疗过程中对脑白质变化的观察和评估尤为重要。MS 的发病过程与脑的血流动力学状态有关，且患者往往容易出现脑灰质和白质的血流动力学异常，这些异常可能会引起脑组织缺氧和萎缩等病理变化［7］。同时，血流动力学异常与疾病的严重程度和病情进展有关［8］。

MS的发展与血流动力学改变密切相关，当机体免疫系统发生异常时，会攻击自身的免疫组织，影响免疫系统稳定，而受到攻击的髓鞘和神经元又会导致脑白质病变［9］。此外，MS 患者存在的遗传因素可能与疾病的发生和发展密切相关［10］。总之，血流动力学的改变为MS发生脑白质变化的一项关键因素。

1.2 线粒体假说随着研究的深入人们逐渐认识到线粒体功能紊乱和线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）在神经系统疾病的发展和情况中的作用。因此一项新的假说即“线粒体假说”正在成为当下研究的热点。

首先，MS 患者的脑白质发生了明显的变化，包括神经髓鞘破坏和轴突变性，导致严重的感觉和运动障碍［11］。线粒体功能障碍是导致多种神经系统疾病发作的重要原因，由于线粒体是细胞内的小器官，可有效产生能量和维持细胞正常功能，且线粒体内部含有线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）作为细胞内能量合成的主要场所，为MS发生脑白质变化提供能量供给［12］。因此，线粒体的功能异常和mtDNA 的突变均与多种神经系统疾病有关，特别是当线粒体无法完成能量供给时，细胞膜离子通道发生逆转，触发细胞凋亡调控机制。线粒体功能异常和mtDNA 的突变直接影响神经元的凋亡，是神经系统疾病发展的重要因素之一［13］。多项研究［14-17］表明，MS 患者通常存在线粒体功能障碍和mtDNA 突变。MS 患者的线粒体结构通常缩小、密度降低，其结构的异常也与疾病的严重程度存在正相关关系，且mtDNA水平明显高于健康人的脑组织。因此，MS的发病与线粒体功能障碍和mtDNA 突变之间密切关联。

人们越来越清醒认识到“线粒体假说”的重要性，同时由于线粒体在其神经系统疾病中的作用也变得越来越明显，这一假说可能会指导神经科学研究的更多领域，未来需要更多针对线粒体功能的研究，以更好地了解各种神经系统疾病的发展和状况。

1.3 血脑屏障破坏MS 作为一种影响神经系统的慢性疾病，除血流动力学改变和“线粒体假说”外，结合其发病的病因，血脑屏障的破坏也是导致MS发生的主要因素之一［18］。由于脑白质是神经系统中的重要成分，其主要由神经纤维、神经细胞和胶质细胞构成。脑白质的损伤和变化是一种普遍的病变现象，脑白质中的病理性炎症反应和病理性凝集物沉积促进神经元和神经纤维损伤，从而导致一系列神经系统症状，如视力障碍、肢体无力、感觉异常等［19］。也有研究认为，MS 患者通常伴随着血脑屏障的破坏，血脑屏障具有非常特殊的生理结构和生物学机制，其包含的血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞均通过交互作用维持了血脑屏障的完整性和稳定性［20］。MS患者的血脑屏障普遍被破坏，很可能是由于炎症细胞和炎症介质在屏障处引发了一系列的反应，导致外来物质如细胞、蛋白质、药物和毒素等自由进入脑组织，引起更多的炎症反应和脑损伤［21］。因此血脑屏障的破坏是导致MS 发生和发展的主要关键因素。临床治疗可以根据上述机制，针对性采取治疗措施促进MS 患者的康复和控制病情的发展。目前抑制炎症和促进神经再生的治疗方法正在逐渐得到应用，而更有效的治疗方法和策略需要进一步的研究。

1.4 炎症反应学说MS 患者脑白质中的多个斑块反应表明，其发病机制并不只局限于血流动力学改变、“线粒体假说”、血脑屏障破坏，近年来医学界提出脑白质变化与MS的炎症反应学说，这一理论的提出为MS 患者脑白质变化研究提供新的线索。由于脑白质主要由神经元的树突和轴突构成，分布于大脑和脊髓中，同时脑白质中包含着的髓鞘，可有效保护神经元轴突的结构，当髓鞘受损时，神经元之间的信息传递就会受到影响，导致MS患者出现神经系统症状。MS 的病理学特征很有可能出现炎症反应和脱髓鞘，由于免疫系统受到自身组织的攻击，导致脑白质连续变化，而此类攻击可能由多种细胞因子介导，T细胞和B细胞的作用加强导致免疫水平的变化［22］。患者机体外部出现免疫应答时，免疫系统会反应并启动一系列免疫反应以应对入侵，但MS患者的免疫系统出现了对自身的异常攻击，导致神经元被破坏，同时在快速和高度特异的T和B淋巴细胞的介入下，炎症因子被释放后促进了炎症的产生。研究认为炎症反应的持续性会导致免疫系统细胞在脑白质中大量积聚，引起更多的细胞死亡和髓鞘破坏［23］。同时，也有部分学者提出，炎症反应会导致局部水肿，进一步压迫和破坏神经元，当此过程发展一定程度后，就会发现多个神经元和髓鞘破坏区域的斑块。

脑白质变化与MS 的炎症反应学说揭示该病发病机制的基本过程，但目前医学研究领域在基于炎症反应学说的治疗层面，帮助患者缓解症状并提高生活质量的方法有限。

2 临床表现

2.1 认知障碍MS患者临床表现多样化，主要影响有中枢神经系统中的脑、脊髓和视神经等，由于自身免疫系统攻击神经元的髓鞘，导致信号传递出现异常，从而出现认知障碍。认知障碍不可忽视，由于脑白质是神经系统的主要结构，组成了脑部神经元的大部分，负责传递和接收神经信号，导致机体出现一系列健康问题。患者的认知障碍包括注意力集中困难、记忆力下降和处理信息能力下降等，导致患者生活质量普遍较低。

认知障碍的形成受到多种因素的影响，首先可导致神经元信号传递受损，由于脑部神经元树突和轴突分布于大脑和脊髓，当髓鞘受损时，神经元之间的信息传递就会受到影响，信号传递失常，加重认知障碍的发生。此外患者脑白质结构变化导致信号传递功能失调，从而出现各种认知困难的问题。大多数MS 患者在处理日常信息时会遭遇认知方面的难题，导致社交和职业处理事物方面障碍［24］。在社交方面，MS 患者可能会表现出社交回避，且很难解释自己的问题；在职业方面，可能会遇到一系列认知障碍，如思维迟缓、记忆减退等问题。随着科学技术的发展，多发性硬化患者的认知问题已经一定程度上得到了改善。认知训练可改善多发性硬化患者的认知能力，从而减轻认知障碍症状，增强工作和生活的能力。另有研究［25］发现，通过参与包括记忆训练、注意力训练等在内的认知训练，可帮助患者解决一系列认知问题并提高其生活质量。

多发性硬化患者面临着身体和认知问题，主要由神经元信号传递的失调和脑白质结构的变化导致，但可以通过认知训练和各种治疗手段来改善，及早治疗和预防的重要性也日益受到重视。

2.2 情感障碍MS 患者的除了在认知层面出现障碍外，另一种障碍表现在情感层面。抑郁和焦虑是MS患者常见的情感障碍。多年来，专家学者致力于探究MS对患者情感行为的影响，发现脑白质变化是导致MS 患者情感障碍的主要原因。脑白质变化对情感行为的影响主要表现有抑郁、焦虑、情感冷淡、决策能力减弱等［26］。影响MS 患者情感障碍的主要因素是脑白质的病变程度和影响的区域。在大多数情况下，抑郁和焦虑是与脑白质的前额叶、额下回及颞叶的病变有关；部分MS患者会出现情感冷淡的症状。这种情况也与脑白质损伤有关。当脑白质的纵向支撑系统受到破坏时，导致大小脑和额叶系统的紊乱，影响情感的表达和体验。决策能力是一种重要的社会行为，脑白质的环形结构可以影响多种决策行为，如学习、记忆和注意力，因此，MS 患者更容易做出错误决策。

MS 患者的情感障碍往往并非生理性病变导致的直接不良反应，而是经过脑白质的支配、修复和整合过程而引起的，此类影响由病变的程度决定。临床治疗需理解MS患者病情与情感修复之间的关系，以及情感修复的机制，采用个体化的方法，结合药物、物理、心理和行为治疗等治疗手段，针对不同症状采用相应的治疗方法，提高MS患者的生活质量。

3 影像学表现

3.1 常规磁共振成像（MRI）MS 具有复杂多变的临床和病理表现，使得其诊断和治疗十分困难。随着现代医学技术的发展，MRI技术已成为MS常规检查的重要手段之一，通过对脑白质变化的分析可以帮助医学研究学者更快、更准确地诊断疾病。

脑白质由于主要含有神经胶质及其细胞延伸出的髓鞘，因此在MRI 成像中呈现出深浅不一的白色。而MS 病人的脑白质通常出现多发的深入性和弥漫性称为“小斑点”（T2高信号）的改变，且这些改变通常表示病灶的分布和严重程度，与诊断、预测与治疗之间的各种关系存在密切联系。研究表明［27］，MRI检查对于MS的常规诊断发挥了重要角色，主要包括在多种神经系统疾病中的识别，如颅内肿瘤、急性脑梗死、脑囊肿等；明确病灶的位置、数目，尤其是微小病灶；评估病灶对周边组织的侵袭程度和形态特征；定期检查以判断治疗效果及病情的变化。MRI检查能够对MS患者的脑白质进行定量化分析，并可根据病情来确定治疗方案，通过对MS患者病灶的大小和形态随时间变化进行评估，尤其是在治疗前后的比较中可以清晰地显示出病变的恢复、进展或稳定情况，从而帮助临床医师更准确地评估病情的变化。另外，MRI 检查还能够确定患者的不同类型MS。对于初发型MS患者，MRI检查可以提示是否存在再发性MS（relapsing remitting MS，RRMS）的症状和病灶，还可对继发性进展型MS（secondary progressive MS，SPMS）或原发性进展型MS（primary progressive MS，PPMS）进行预测。此外，MRI 还可以用于判断病人是否出现MS后继发性神经元夹缝症。

MRI检查已成为MS常规检查的重要手段之一，其对脑白质变化的分析不仅能够准确诊断病情况，也能为随访治疗提供重要参考。而随着MRI技术的不断进步，MRI检查将朝着更加快速、精准、可靠的方向发展，从而为MS治疗提供更科学、更先进的支持。

3.2 经颅多普勒超声（transcranial colour Doppler sonography，TCDS）MS 的主要症状包括视力障碍、肢体麻木、瘫痪、感觉异常和认知障碍等。据估计，全球有超过250万MS患者。然而，实际上仍然有很多MS患者尚未得到正确的诊断。因此，寻找一种非侵入性，准确诊断MS的方法成为了很多专家的研究重点，而经颅多普勒超声成为有效的诊断技术之一。

经颅多普勒超声是通过头皮和颅骨向下传递超声波来评估大脑血流的一种无创技术，可有效提供有关脑部的异常血流情况的信息，包括血流速度、血流阻力和血管直径等，对于MS 患者的诊断尤为重要。MS 患者的脑白质中存在异常的血管结构和功能，可以通过评估异常血流来提供有关MS诊断的重要信息。然而，经颅多普勒超声的主要缺点取决于操作员对颅骨穿透位点的准确性和对超声探针的正确使用，依赖于像脑室和容积的解剖结构的影响，这可能限制了其在MS的诊断中的使用。

经颅多普勒超声技术在MS 的诊断中存在一定的限制，但仍是一种极具前景的非侵入性方法。通过评估脑白质中的血液流动情况，经颅多普勒超声技术可以为临床提供更准确和更详尽的多发性硬化诊断依据。随着技术水平的提升，经颅多普勒超声技术有望成为MS 诊断和治疗中的重要的检查技术之一。

3.3 磁共振扩散张量成像（diffusiontensor imaging，DTl）MS的辨识常常依赖于磁共振成像技术，尤其是DTI。大量研究表明，脑白质变化是MS 患者常见的一种特征，主要是指脑内白质损伤区域的扩散性变化。根据已有研究，脑白质成分在MS的病理学变化中起到了至关重要的作用，其在炎症和免疫反应的背景下由于神经元和髓鞘受到攻击而发挥作用。DTI 是一种用于非侵入性评估组织微结构的重要成像技术，可测量水分子的自由扩散特性，还可测量纤维束的定向性、纤维束的束散度和纤维束的通量等，由此得到包括不同脑区域内的纤维束特异性信息，包括白质纤维。通过使用DTI 技术，了解MS 患者的脑白质成分，并跟踪病变的发展。使用DTI技术可同时测定扩散张量（diffusion tensor，DT）的特定参数，如纵切（axial diffusivity，AD）和横切（radial diffusivity，RD）扩散系数。AD表示沿着纤维束方向的分子扩散效应，而RD则提示沿着正交于纤维束方向的分子扩散。同时，根据DTI 测量的纵切和横切扩散系数，还可计算出平均扩散系数（mean diffusivity，MD）和各向异性（fractional anisotropy，FA）。通过DTI 技术的应用，一些研究团队已经得出一些关于MS与脑白质变化之间的关系的结论。MS 患者的脑白质与正常对照组相比存在纵切扩散率的降低，横切扩散率的升高，平均扩散系数和各向异性的明显改变。这说明随着MS的发展，脑白质的结构在一定程度上遭受了影响，这可能是由于脱髓鞘或其他因素引起的神经元破坏所导致的。

DTI成像技术在评估MS患者脑白质变化方面可以提供有关其微结构的详细信息，从而帮助了解MS的病理学和神经系统损伤的发展，并指导临床治疗。该技术对于开发针对MS的个体化治疗、早期的病情诊断及预测疾病进展也具有潜在的临床应用价值。随着该成像技术的进一步发展，DTI 技术将在MS的研究和治疗方面发挥更加重要的作用。

4 展望

MS患者脑白质变化严重影响患者的生活质量，其发病机制多样，目前已有的学说有血流动力学改变、线粒体假说、血脑屏障破坏、炎症反应假说等，但尚无确切的定论证明MS与脑白质变化的关联性，未来需要对发病机制进一步的深入研究；其次，MS 患者临床表现可出现认知和情感方面障碍，脑白质变化与多种心理学相关症状存在有关，今后临床研究应涉及多个方向，从患者行为、心理等层面多方入手，探究MS 患者脑白质变化与临床特征的关联；影像学监测手段有常规MRI、经颅多普勒超声、磁共振扩散张量成像等，期待未来有更加精准的科技手段，进行多领域合作，早发现、早预防，延缓认知损害的进展及指导进一步的治疗工作。