RAPID软件在急性缺血性脑卒中患者中的应用

郭文军 王 敏 李云涛

南京医科大学第二附属医院，江苏 南京 210011

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是中国最常见的脑卒中类型，约占全部卒中的70%，其致死率和致残率居首位。AIS 的治疗以早期开通血管、挽救缺血半暗带为主要目的，急性期最有效的治疗是在规定时间窗内进行再灌注治疗。AIS 具有高度时间依赖性，发病至救治时间越短预后越好，早期再灌注后大部分患者可实现梗死核心可逆性改变［1］，因而早期快速识别和减少救治延误是改善患者临床转归的重要保障。

CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）能够量化脑组织局部血流灌注的改变，具有检查时间短、禁忌证少的特点，近年来在脑血管病的诊疗及预后评估中应用广泛［2］。RAPID（iSchemaView，Menlo Park，CA）是一款全自动CTP 软件应用程序，可以分析灌注血流参数，快速评估缺血核心体积、脑血流不匹配体积及侧支循环状态［3］，筛选出可挽救的大面积脑缺血患者。DAWN 研究和DEFUSE 3 研究通过RAPID 软件处理CTP数据筛选患者，将在特定人群的机械取栓时间窗由6 h延长为24 h［4-5］，两项试验中的筛选条件已经作为中国AIS患者晚期窗口血管内治疗的标准［6］。此外，对于发病时间不明及超静脉溶栓时间窗（4.5～9 h）就诊的患者，使用RAPID 软件能够筛选尚存组织窗且能从静脉溶栓治疗中获益的患者［7-9］。本文基于CTP 的RAPID 软件在AIS 影像中的应用进行综述，探讨RAPID 软件在AIS 中的应用价值及是否具有可替代性。

1 RAPID软件在前循环大血管闭塞患者中的应用

1.1 梗死核心体积的评估梗死核心即发生不可逆损伤的脑组织，其体积可通过头颅非增强CT（non⁃contrast computed tomography，NCCT）、磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和灌注加权成像（perfusion weighted image，PWI）以及CTP 等获得。尽管MRI-DWI评估梗死核心区在多项大型随机对照试验中被作为参考标准［10］，但NCCT、CTP由于成像速度快、操作简单易行等特点，在临床评估核心梗死体积的使用中更为广泛。CTP 可以通过脑血流情况预测梗死核心体积，RAPID 软件自动化处理灌注和扩散数据。在RAPID 软件提供的参数中，相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）对于核心梗死体积的预测最为准确，常用的阈值是rCBF 小于对侧大脑半球的30%，其准确性在多项时间窗为6～24 h 的随机试验中得到了广泛验证［4-7，11-12］。但是如果患者在症状出现后6 h 内就获得灌注成像，rCBF阈值可能会高估缺血核心［13］。SARRAJ 等［14］研究表明，对于出现症状90 min内就诊并行CTP及120 min内行血管内治疗实现完全再灌注的患者，rCBF＜30%高估了梗死核心体积，这可能与发病时间及侧支循环状态有关，rCBF＜20%则能消除这种误差。这表明缺血性核心阈值可能是具有时间依赖性的，在超早期窗口（6 h 内）接受灌注成像的患者中应使用更严格的核心阈值。

1.2 缺血半暗带的评估缺血半暗带是指核心梗死区周围可挽救的低灌注区域，可在急性缺血后通过早期再灌注而避免转化为梗死区，准确识别可挽救缺血半暗带的患者对于选择再灌注治疗至关重要。正电子发射断层扫描（positron-emission tomography，PET）通过识别脑血流量减少、氧提取分数增加但脑氧代谢率保持不变的区域作为缺血半暗带，是第一个用于研究缺血半暗带的神经影像学方法，仍然被视作金标准［15］。MRI DWI-PWI不匹配在缺血性卒中患者的缺血半暗带的测定中广泛使用［16］，但以上两种方法或因其有创性或耗时长并不适用于急性血栓切除术的快速术前评估。

在CTP 上，缺血半暗带被定义为低灌注区域（VTmax＞6 s）与梗死核心区域的不匹配度，即Tmax＞6 s 脑组织体积与rCBF＜30%脑组织体积之差。Tmax是指碘对比剂到达所有组织的时间，Tmax识别早期低灌注区的最佳阈值限定于4～6 s。VTmax＞6 s定义为低灌注区脑组织体积，VTmax＞6 s 定义为严重低灌注脑组织体积。2018 年DEFUSE 3 研究中明确提出Tmax＞6 s 的脑组织体积与梗死核心体积的不匹配作为缺血半暗带的灌注诊断标准，这一标准在临床研究中得到了广泛应用［5］。但目前没有单一的灌注阈值可以准确区分可挽救的缺血半暗带和注定要梗死的脑组织。

1.3 脑侧支循环的评估脑侧支循环的开通是形成早期缺血半暗带的重要条件［6］。数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以直接显示最小的软脑膜血管，被认为是侧支循环评估的金标准，但因侵入性、耗时长、不能全局反映侧支循环等局限使其在临床应用中受到限制。计算机断层扫描血管造影（CT angiography，CTA）经常用于确定闭塞部位和评估急性缺血性卒中的侧支循环，多时相CTA 技术采用动脉期峰值、静脉期峰值和静脉晚期峰值3个时间点扫描解决了单时相CTA 缺乏时间分辨率的缺点［17］。

CTP 图像得出的血液动力学参数可用于测定侧支循环的程度，低灌注强度比（hypoperfusion intensi⁃ty ratio，HIR）表示不可逆梗死组织（VTmax＞10 s）与低灌注组织（VTmax＞6 s）的比例，其与血管造影确定的侧支循环状态有很好相关性［18］，HIR＜0.5 提示梗死生长速率＜5 mL/h。CBV 指数［18］也是用于评估患者侧支循环情况的RAPID 参数，指Tmax＞6 s 的脑组织平均CBV 和健康脑组织平均CBV 之间的比值。OSPEL 等［17］通过对DEFUSE 3 研究中接受自动化CTP 检查患者的影像学资料进行回顾性分析，结果发现CBV指数低的患者24 h梗死核心体积大于基线预测的梗死核心体积，提示CBV指数越低，核心梗死体积增长速度越快，侧支循环情况越差。

1.4 前循环大血管闭塞患者机械取栓的术前筛选血管内血栓切除术（endovascular treatment，EVT）治疗前循环大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）所致AIS 的有效性和安全性在早期（＜6 h）和晚期（6～24 h）的多个随机对照试验中得到了很好的证明［19-21］。DAWN研究使用RAPID软件自动化处理CTP数据评估梗死核心体积，其入组标准根据年龄、NIHSS 评分对梗死核心体积有不同的要求，最大入组梗死体积＜51 mL［5］。DEFUSE 3研究同样使用该软件确定缺血区与梗死区体积错配面积及错配比，在此基础上要求梗死核心体积＜70 mL［4］。两个试验将前循环大血管闭塞的血管内治疗时间窗拓宽到24 h。我国指南对于晚时间窗（6～24 h）就诊的LVO 患者，符合DAWN和DEFUSE 3的纳入标准作为手术指征［6］。

对于晚期时间窗就诊患者，治疗资格目前仅限于梗死面积50～70 mL，梗死核心体积超过70 mL 的LVO 患者，其血管内治疗的安全性和有效性尚未得到证实。一项对大面积梗死核心患者的血管内治疗疗效分析的回顾分析，梗死核心体积在70～100 mL的患者可从血管内治疗中获益，但这一结论缺乏随机对照研究验证［22］。中国一项多中心前瞻性随机对照研究显示，大面积脑梗死患者在24 h 内进行EVT的结局优于单纯药物治疗，但会增加出血倾向［23-24］。

1.5 前循环闭塞患者预后评估AIS 患者的预后与多种因素相关，如既往病史、发病至再灌注治疗时间、梗死核心大小以及侧支循环条件等。梗死核心大小是预测急性卒中实质出血风险和预后的有力指标，缺血核心越大，再灌注治疗后出血的风险越高，缺血核心越小，预后良好的可能性越大［25］。张萍等的研究通过RAPID软件对前循环急性缺血性脑卒中患者头颅CTP数值进行分析，指出年龄和VCBF＜30%是其预测预后的独立影响因素［26］。

早期梗死增长率（early infarct growth rate，EIGR）是基于灌注成像的缺血核心体积（VCBF＜30%）与发病至成像时间之间的比值，EIGR＜10 mL/h表示进展缓慢。在一项对SELECT试验的后分析中发现，卒中发作超过6 h接受血管内治疗且EIGR≥10 mL/h的患者预后更差，这提示着早期梗死的生长与EVT 后的侧支状态和临床结果密切相关，缓慢进展者通过取栓获得良好预后的可能性更高［27］。通过对梗死核心、侧支循环及EIGR 的评估，CTP 可以识别存在潜在进展性卒中风险的患者［28］。目前的研究聚焦于前循环大动脉闭塞血管内治疗患者，对于单纯药物治疗患者的预后，尚无研究证明RAPID 软件在其预后评估中的作用。

2 RAPID软件在急性后循环缺血性卒中中的应用

急性后循环缺血性卒中（acute posterior-circula⁃tion ischemia，aPCI）在缺血性卒中占20%～25%，相比于急性前循环卒中，aPCI 尚未引起足够关注。aPCI因其非特异性临床症状和缺乏有效的早期识别方法，从而导致较高的漏诊率和误诊率。NCCT受骨伪影的影响，在识别PCI方面灵敏度低。灌注成像在前循环中得到了广泛应用，但其在后循环的最佳灌注阈值还缺乏证据。尽管CTP 不能完全覆盖后颅窝，但在aPCI中敏感性仍高于NCCT，局灶性CTP灌注不足被认为是3个月时功能预后的预测因素［29］。

急性基底动脉闭塞（basilar artery occlusion，BAO）患者EVT 的有效性和安全性在最新发表的临床试验中获得了可靠数据，证实了EVT 可改善发病24 h以内BAO患者的临床预后［30-33］。后循环Alberta脑卒中计划早期计算机断层扫描评分（posterior cir⁃culation-Alberta Stroke Program early computed tomog⁃raphy score，pc-ASPECTS）是评价椎基底动脉系统不可逆缺血损伤的一种半定量方法，已被证实是急性BAO患者90 d预后的预测因素［32］。以上两项试验中通过NCCT、CTA、DWI 计算pc-ASPECTS 评分，评估脑组织早期缺血程度及组织活性，该评分也被用于CTP 及RAPID 软件。YUEN 等［34］发现灌注成像可以有效预测BAO患者的梗死核心，LI等［35］研究发现，经过RAPID 软件筛选的急性BAO 患者在EVT 后的预后良好率高于未经灌注成像的患者。一项探究灌注成像与基底动脉闭塞患者EVT 有效性的研究中，CT灌注成像显示局灶性低灌注是预后不良相关的独立预测因子［36］。灌注成像上特定区域内的严重灌注不足（Tmax＞10 s）可用于构建BAO的临界区域灌注评分（critical area perfusion score，CAPS），从而识别可以从EVT中获益的患者，CAPS≤3分的急性BAO患者在EVT后预后良好。

3 RAPID软件的准确性

3.1 与磁共振弥散加权成像的比较缺血性核心的高估是卒中单元中一直存在争议的一个潜在问题，基于CTP 高估不可逆损伤，患者可能被排除在接受EVT 之外［14，37］。目前MRI 中DWI 序列仍是评估急性缺血性卒中患者脑梗死核心的金标准。基线成像到再灌注的时间、侧支血流的稳健性以及达到的再灌注程度等因素可能会影响术前CTP梗死核心估计值与后续MRI-DWI 体积之间的相关性。CEREDA 等［38］研究提示基于CTP 的自动图像后处理系统RAPID软件处理速度快，对梗死灶体积评估的准确性与DWI相似。一项对评估CTP预测梗死核心准确性的研究中（数据来源于SELECT试验）表明，CTP预测的梗死核心体积与随后的DWI 最终梗死核心（final in⁃farct volume，FIV）相比，中位误差在13 mL，该试验还在梗死空间一致性上进行了分析，结果表明落在FIV之外的预测梗死体积中位数为3.2 mL，这些区域主要在脑白质区［14］。

3.2 与非增强CT 的比较NCCT 可检测低密度不可逆损伤组织，是评估AIS 最广泛使用的成像工具。Alberta 卒中项目早期CT 评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）是一种半定量评估工具，通常用于预测梗死核心大小，也是评估大血管闭塞性中风患者再灌注治疗资格的重要量化工具。但涉及梗死面积超过1/3 的患者时，专家之间评分差别大，可靠性差，且NCCT有时效性，早期（＜6 h）识别梗死灶准确性差。多项研究证实人工识别的NCCT-AS⁃PECTS和CTP-RAPID梗死核心不论在早期还是晚期窗口仅存在中度相关［39-41］。在一项纳入733名AIS患者的大样本队列研究中［42］，通过NCCT-ASPECTS 筛选在晚期窗口期接受机械血栓切除术的患者90天功能独立性与CTP、DWI 无差异。NGUYEN 等［43］的CLEAR研究证明在晚期窗口中NCCT在LVO分类中的潜在广泛应用。尽管有这些最新数据，但关于晚期窗口选择机械血栓切除术候选者时，NCCT的充分性和使用仍存在实质性争议。

自动化后处理软件的快速发展最大限度减少了ASPECTS 专家评分之间的差异。e-Stroke Suite 软件（Brainomix，Oxford，UK）包含一个全自动平台，该平台利用机器学习算法在NCCT 上量化ASPECTS 和缺血核心体积。BOUSLAMA 等［44］比较了479例前循环LVO 患者在NCCT e-Stroke Suite 软件和RAPID-CTP的基线脑梗塞体积，并与FIV对比，尽管e-Stroke软件缺血核心体积与良好的90 d功能独立相关，但与FIV仅存在中度相关。NCCT e-Aspects 软件可以与CTP一起使用，以进一步完善血栓切除术的选择，也可在获得先进成像受限的中心代表一个可行的替代方案。多种基于NCCT的机器学习模型也在AIS的早期诊断［45-46］、计算梗死核心面积［47］中表现出比经验丰富的放射科医师高的准确性，这为受设备限制无法行CTP 扫描的基层医疗机构和初级卒中中心迎来了曙光，但该结果仍需进一步多中心临床试验进行验证。

3.3 基于CTP 的其他软件包的比较目前基于CTP 的自动化后处理软件包众多，基于所使用的灌注处理算法、阈值及不同的参考参数，不同软件程序所得到的梗死体积和梗死灶的空间位置有所不同。各软件包在评估缺血核心体积（ischemic core volume，ICV）和半暗带体积（penumbra volume，PV）的准确性与RAPID 软件的一致性是近来探寻的热点话题。

一项对比MIStar、F-STROKE、Syngo.via和RAPID之间准确性的研究显示［48-49］，F-STROKE 在评估ICV和PV 中和RAPID 软件的相关性最高，而在预测FIV方面，MIStar 优于F-STROKE 和RAPID，Syngo.via 需在调整rCBF阈值为25%时评估的ICV与FIV相关性最高［50］。ZHOU 等研究表明，RealNow（Dr.Brain，China）在估计ICV 和PV 以及为AIS 患者做出治疗决策方面和RAPID软件存在显著一致性，而RealNow与FIV具有更高的一致性［51］。这意味着在无法行RAPID软件进行后处理的卒中中心，使用RealNow进行EVT的术前筛选是可行的。多项研究分别对比不同软件与FIV 之间的体积、空间一致性，结果表明Sphere、Vitrea、imSTROKE 等众多软件均与RAPID 软件有不同程度的一致性，但各软件评估梗死核心体积和半暗带体积等参数时灌注阈值不同，临床使用中应注意相互转化［17，52］。

AIS治疗的一个关键方面是优化工作流程，缩短发病至治疗的时间。CTP 具有检查时间短、禁忌证少的特点，基于CTP 的RAPID 软件能快速准确识别梗死核心区和半暗带，其准确性已得到多方验证。因此，RAPID 软件已成为评估患者能否从血管内治疗中获益的重要筛选方式。

基于CTP 的其他软件包也在临床中广泛应用，但各软件包评估梗死体积、缺血半暗带的阈值之间不同，参数之间的相互转化缺乏统一标准。对于不符合血管内治疗标准的AIS患者，RAPID软件的相关参数是否能对临床预后进行预测有待进一步研究。目前，CTP在后循环缺血中的应用较少，这与在后颅窝成像受到颅底和眼眶伪影的限制有关，RAPID 在计算后循环缺血核心和缺血半暗带体积的精确性受到限制，最佳灌注阈值也尚未确定。对于没有条件行CTP 的初级卒中中心和基层医疗机构来说，血管内治疗前行NCCT来评价术后资格是可行的，但其有效性和安全性仍需进一步验证。