结直肠癌根治术后复发转移相关因素的回顾性研究

张志鹏，冯媛媛，王 炎，3，刘宁宁

1.上海中医药大学肝病研究所，肝肾疾病病证教育部重点实验室（上海 201203）；2.上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科（上海 201203）；3.上海中医药大学附属曙光医院肿瘤研究所（上海 201203）

结直肠癌是严重影响人类健康的消化道疾病，在全球各类恶性肿瘤中，其发病率排第3 位［1］。就我国而言，结直肠癌的发病率在所有恶性肿瘤中排第2 位，且近年来有不断上升的趋势［2-4］。手术是根治结直肠癌的唯一手段，但存在术后复发转移的问题，患者的术后生存时间及预后受无复发生存时间（RFS）影响，一旦发现转移病灶，术后5年生存率不足5%，平均生存期也随之缩短（仅为7 个月）［5-7］。因此，预防结直肠癌根治术后复发转移是业内的热点，亦是难点。脾虚气滞证、脾肾阳虚证、湿热内蕴证是结直肠癌患者常见的中医证候类型，作为临床常用的辅助治疗方法，中医药疗法可有效改善结直肠癌患者的预后［8-11］。近年来，我们收集了结直肠癌根治术后复发患者的病历资料，采用回顾性研究方法分析其复发转移的影响因素，以期为本病的中西医结合诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 ①符合结直肠癌的诊断标准，病理类型为腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌，分期为Ⅱ～Ⅲ期［12］；②年龄18～80 岁，性别不限；③美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分［12］≤2分；④行根治性手术治疗，术后进行辅助化学疗法（以下简称“化疗”），但出现术后复发；⑤复发转移后首次就诊时的中医证候信息完整，且辨证为脾虚气滞证、脾肾阳虚证或湿热内蕴证。

1.1.2 排除标准 ①术前行新辅助化疗、术后行放射治疗者；②有家族性肠息肉的患者；③资料不全者。

1.2 资料来源 本研究收集的病例均为2014年1月至2018 年1 月上海中医药大学附属曙光医院、复旦大学附属肿瘤医院收治的结直肠癌根治术后复发患者，通过住院病历系统、门诊管理系统、电话随访等方式获得相关资料，末次随访时间为2018年12月15日。

1.3 观察项目与方法

1.3.1 一般资料 收集所有病例的一般资料，包括性别、年龄、术前血清癌胚抗原（CEA）水平、手术方式、原发肿瘤位置、化疗完成情况、口服中药情况等临床资料，大体形状类型、肿瘤直径、组织学类型、分化程度、脉管和神经侵犯情况、癌结节、吻合口瘘、淋巴结转移情况、浸润深度、TNM 分期、所检淋巴结个数等病理资料，以及中医证候资料。

1.3.2 中医辨证分型 根据收集到的中医证候资料，由2名具有高级职称的医师参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［13］、《中医诊断学（第二版）》［14］中的有关内容，结合临床经验进行中医辨证，本研究仅纳入临床常见中医证型，即脾虚气滞证、脾肾阳虚证、湿热内蕴证。

脾虚气滞证：嗳气纳呆，胸闷腹胀，肠鸣窜痛，倦怠乏力，面色萎黄，大便溏薄；舌质淡，舌苔薄白，脉濡细。

脾肾阳虚证：腹部隐痛，畏寒怕冷，四肢不温，气短乏力，腰膝酸软；腹胀腹水，水肿不退；面黄肌瘦，胃纳减少，大便溏泄；舌质淡，舌苔薄白，脉沉细无力。

湿热内蕴证：腹痛腹胀，胃纳呆滞，恶心胸闷，倦怠乏力；大便频频，下痢赤白，腹泻与便秘交替出现，小便短赤；舌苔黄腻，脉濡数或滑数。

1.3.3 RFS RFS是指从术后病理确诊到第1次复发转移或死亡的时间，记录所有病例的RFS。

1.3.4 单因素分析 将患者性别、年龄、术前血清CEA水平、手术方式、原发肿瘤位置、中医证型、化疗完成情况、口服中药情况归为临床因素，共8个变量；将大体形状类型、肿瘤直径、组织学类型、分化程度、脉管和神经侵犯、癌结节、吻合口瘘、淋巴结转移、淋巴转移率、浸润深度、TNM 分期、所检淋巴结个数归为病理因素，共12个变量。分析上述变量与RFS的相关性。

1.3.5 多因素Cox回归分析 根据单因素分析结果，将统计分析结果中P<0.05 的变量纳入多因素Cox 回归模型中，进一步分析变量与RFS的相关性。

1.4 统计学方法 本研究数据采用SPSS 27.0 统计软件进行处理与分析。计数资料采用χ2检验（理论频数过小时采用Fisher确切概率法）。以出现复发转移为终点事件，用Kaplan-Meier法对结直肠癌根治术后患者进行生存分析，采用log-rank 检验对临床因素、病理因素进行单因素分析，采用Cox 回归模型进行多因素分析。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共收集417 例结直肠癌根治术后复发转移患者，性别（男、女）、年龄（≥60、<60 岁）、原发肿瘤位置（左半结肠、右半结肠）、术前血清CEA 水平（≥5 μg·L-1、<5 μg·L-1）、手术方式、完成全周期化疗（是、否）等各临床因素分布较均匀。见表1。

表1 一般资料（临床资料）

417 例患者中，组织学类型为腺癌者较为常见（47.5%），分化程度为高-中分化、低分化的患者较多（分别占51.6%、43.9%），N0、N1、N2 淋巴结转移分布比较均匀，TNM 分期为Ⅲ期的患者较多（62.6%），95.2%的患者没有吻合口瘘。见表2。

表2 一般资料（病理资料）

2.2 中医辨证分型情况 417 例结直肠癌根治术后复发转移的患者中，脾虚气滞证有121 例，脾肾阳虚证有130例，湿热内蕴证有166例。见表3。

表3 中医证型分布

2.3 RFS 情况 本研究纳入的结直肠癌根治术后患者的RFS 为3～85 个月，中位RFS 为15.3 个月；术后12 个月内复发转移者289 例，24 个月内复发转移者362 例，3年内复发转移者405例。总体而言，结直肠癌根治术后复发转移的高峰时间为术后10～12个月。见图1。

图1 结直肠癌根治术后患者生存曲线

2.4 单因素分析情况 单因素分析结果显示，组织学类型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、淋巴转移率、脉管和神经侵犯、癌结节、吻合口瘘、中医证型、化疗完成情况、口服中药情况与结直肠癌根治术后患者的RFS有关（P<0.05）。见表4。

表4 结直肠癌根治术后复发转移的单因素分析

2.5 Cox 多因素回归分析情况 根据单因素分析结果，将组织学类型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、淋巴转移率、脉管和神经侵犯、癌结节、吻合口瘘、中医证型、化疗完成情况、口服中药情况12 个变量导入Cox 回归模型，分析结果显示淋巴结转移、脉管和神经侵犯、癌结节、中医证型、完成全周期化疗、口服中药是影响结直肠癌根治术后RFS 的独立危险因素，湿热内蕴证患者复发转移的风险较高。见表5。

表5 结直肠癌术后复发转移的多因素Cox回归分析

3 讨论

结直肠癌相关死亡率居全球恶性肿瘤第2位，晚期患者的5年生存率不超过10%，其高发病率和高病死率不仅会给患者及其家庭带来极大痛苦，还会造成一定的社会压力［15-16］。手术主要适用于较早期（Ⅰ～Ⅲ期）结直肠癌的治疗，根治性手术可使患者的5年生存率提高至60%～75%，但术后复发转移仍然是结直肠癌根治术后患者的主要死亡原因［17-18］。化疗和抗血管生成的靶向治疗并不能显著降低结直肠癌根治术后复发转移的风险［19-22］。

中医古籍中并无“肠癌”病名的记载，根据其临床表现可归属于中医学“肠覃”“积聚”“锁肛痔”等范畴，亦散见于“肠癖”“肠风”“下痢”“结阴”“肠风下血”等疾病中。本病病位在大肠，病因主要有内外两个方面，其发病以湿邪、热毒、瘀滞为标，以正气不足为本，二者互为因果，是一种全身属虚、局部属实的疾病［23］。

研究［24］表明，肿瘤细胞会冲破血管和淋巴管等屏障进入血液系统，然后离开原发灶，循环至各个组织脏器，最后定植形成转移灶，故术中发现癌旁脉管和神经有侵犯痕迹者，复发转移的风险较大。本研究结果显示，淋巴结转移、脉管和神经侵犯、癌结节与结直肠癌根治术后患者的RFS 有关。这与既往研究［25-28］结果一致。对于术后病理分期为ⅡB 期以上的结直肠癌患者而言，辅助化疗可降低其复发转移率［29-32］。本研究中我们观察了化疗完成情况对结直肠癌根治术后复发转移的影响，结果显示与未完成全周期化疗的患者相比，完成全周期化疗患者的RFS延长。

中医学认为，邪正斗争的结果决定机体发病与否，肿瘤的发生发展和转移都不离正虚邪实的核心病机。《素问•上古天真论》载：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛乃能泻。”可见肾不仅为先天之本，藏先天之精，还是五脏六腑之根，涵纳五脏六腑盈余之精气，因此正虚之极为肾虚，肾虚为正虚之根源所在。肾虚则五脏皆虚，虚则肿瘤易生；肾虚则脏腑脉络空虚，癌毒易于传舍。现代研究［33］表明，肾虚致瘤与机体的免疫机制、神经-内分泌-免疫网络系统、基因/染色体机制、代谢机制及自由基机制密切相关。国医大师刘嘉湘强调，先天肾阳不足、后天脾气亏虚是癌症发生的关键，并由此提出“扶正治癌”学术思想，治疗时注重温补肾阳、健脾益气［34］。张蕾［35］回顾性分析了80 例结直肠癌术后患者的相关资料，发现湿热证患者更易发生肝转移。韦宜宾［36］研究发现，湿热内蕴证与结直肠癌淋巴结转移具有相关性。本研究结果显示，结直肠癌根治术后湿热内蕴证患者的复发转移率高于脾虚气滞证和脾肾阳虚证患者。

中医药是结直肠癌综合治疗的重要组成部分，其预防术后复发转移的作用近年来得到了广泛关注［37-41］。本课题组前期临床研究［42］发现，中草药配方PRM1201联合术后辅助化疗在预防结直肠癌术后复发和转移、改善患者生活质量方面具有巨大潜力。本研究结果显示，结直肠癌根治术后未服用中药（≥3 个月）的复发转移风险是服用中药（≥3个月）的1.8倍。

本研究结果提示，结直肠癌根治术后复发转移受淋巴结转移、脉管和神经侵犯、癌结节、化疗情况、中医证型、口服中药等因素影响，及早进行中医辨证论治有利于延长结直肠癌根治术后患者的生存期。