PIK3CA突变对EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌疗效的影响

张振华，喻永龙，朱西平，魏婷，汪亚珍，黄文婷

宁国市人民医院肿瘤内科，安徽宣城242300

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，大部分为腺癌和鳞癌。有研究报道，在NSCLC中驱动基因阳性率高达60%［1］。目前，对于驱动基因阳性的晚期NSCLC首选靶向治疗，以针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的靶向治疗最为常见。EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变是EGFR的两个敏感位点突变，约占EGFR突变的90%［2］。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是针对这两个敏感位点突变的晚期NSCLC一线治疗选择。研究表明，在晚期NSCLC治疗中EGFR-TKIs对EGFR 19外显子缺失突变的疗效优于对EGFR 21外显子L858R突变［3］。EGFR-TKIs治疗EGFR敏感位点突变的晚期NSCLC客观缓解率（ORR）超过70%，但仍有小部分患者疗效不佳［4］。随着二代基因测序技术检测成本不断降低，越来越多的突变基因被发现。学者们发现这小部分疗效不佳患者存在多种分子改变，包括EGFR其他位点突变（如T790M突变）［5］、EGFR信号通路下游基因突变（如KRAS、BRAF、PIK3CA）［6］及基因共突变（如TP53/EGFR、PIK3CA/EGFR）［7-8］和miRNA变化等［9］。因此，有学者提出了基因共突变可能是EGFR-TKIs疗效不佳的重要原因，如PIK3CA/EGFR共突变［10］。但GUO等［11］研究发现，不同研究PIK3CA/EGFR共突变肺腺癌EGFR-TKIs治疗的近期和远期疗效差异较大，并且趋向于PIK3CA起负向调节作用。鉴于此，本研究探讨了PIK3CA突变对EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌疗效的影响。现报告如下。

1.料与方法

1.1.床资料 选择2018年1月—2022年4月宁国市人民医院肿瘤内科门诊或病房初次接受第一代EGFR-TKIs（埃克替尼或吉非替尼）治疗的不可手术肺腺癌患者80例。所有研究对象经组织或细胞病理学检查，符合肺腺癌诊断标准。纳入标准：①符合肺腺癌诊断标准，临床分期ⅢB/Ⅳ期，ECOG评分0～2分；②年龄≥18岁；③至少有一个可测量病灶；④经基因检测，存在PIK3CA与EGFR19/21共突变或EGFR19/21单突变。排除标准：①合并其他基因突变者；②未完成至少1个月的EGFR-TKIs治疗者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能损害者；④既往有明确的精神疾病或酗酒史者；⑤存在吞咽困难、消化道出血、肠梗阻等无法口服研究药物的事件者。本研究经宁国市人民医院伦理委员会批准（审批编号：宁医2017-002-01），所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2.因检测 基因检测样本为肺腺癌组织或外周血肿瘤细胞DNA，委托广州达瑞医学检验有限公司或安徽安龙基因科技有限公司，采用突变扩增阻滞系统PCR或二代基因测序技术检测PIK3CA、EGFR突变情况。其中，PIK3CA与EGFR19/21共突变20例（共突变组）、EGFR19/21单突变60例（单突变组）。

1.3.疗方法 肺腺癌患者予埃克替尼口服，每次125 mg，每天3次；或予吉非替尼口服，每次250 mg，每天1次。持续治疗直至患者不能临床获益或出现不可耐受的不良反应。

1.4.效评价 口服埃克替尼或吉非替尼治疗28天评价疗效，之后每8～12周评价1次。疗效评价参照RECIST v1.1［12］。完全缓解（CR）：所有靶病灶完全消失，无新病灶出现，至少维持4周；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶；病情稳定（SD）：靶病灶最大径之和减少未达到PR，或增加未达到PD。记录治疗期间的最佳疗效。随访截至2022年12月31日或患者死亡，统计无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），计算客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。客观缓解率（ORR）=（CR例数 + PR例数）/总例数 × 100%，疾病控制率（DCR）=（CR例数 + PR例数 + SD例数）/总例数 × 100%。

1.5.床资料收集 收集所有研究对象性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、临床分期、脑转移、口服EGFR-TKIs类型（埃克替尼或吉非替尼）、EGFR突变类型（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）和PIK3CA突变类型（9外显子突变或20外显子突变）。

1.6.计学方法 采用SPSS23.0统计软件。计数资料比较采用Pearsonχ2检验或Fisher确切概率检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较采用Log-rank检验。影响因素分析采用单变量和多变量Cox回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.果

2.1.组临床资料比较 共突变组男7例、女13例，年龄≤60岁4例、＞60岁16例，有吸烟史9例，ECOG评分≤1分9例、2分11例，临床分期ⅢB期8例、Ⅳ期12例，有脑转移4例，口服埃克替尼8例、吉非替尼12例，EGFR 19外显子缺失突变11例、21外显子L858R突变9例；单突变组男28例、女32例，年龄≤60岁23例、＞60岁37例，有吸烟史33例，ECOG评分≤1分26例、2分34例，临床分期ⅢB期20例、Ⅳ期40例，有脑转移9例，口服埃克替尼32例、吉非替尼28例，EGFR 19外显子缺失突变29例、21外显子L858R突变31例。两组上述临床资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2.组疗效比较 共突变组PR 7例、SD 8例、PD 5例，单突变组CR 2例、PR 36例、SD 18例、PD 4例。共突变组和单突变组ORR分别为35.0%（7/20）、63.3%（38/60），DCR分别为75.0%（15/20）、93.3%（56/60），共突变组ORR、DCR均低于单突变组（P均＜0.05）。

2.3.组PFS、OS比较 共突变组和单突变组中位无进展生存期（mPFS）分别为7.50、11.60个月，中位总生存期（mOS）分别为17.30、26.20个月。共突变组mPFS、mOS均低于单突变组（P均＜0.05）。

2.4.IK3CA与EGFR19/21基因共突变肺腺癌患者PFS、OS的影响因素分析结果 PIK3CA与EGFR19/21基因共突变肺腺癌患者PFS、OS的单变量Cox回归分析结果见表1。以单变量Cox回归分析中P＜0.10的变量为自变量，以PFS或OS为因变量，纳入多变量Cox回归模型。结果显示，年龄（RR=5.580，95%CI：0.638～48.805）、ECOG评分（RR=1.640，95%CI：0.540～4.984）均不是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者PFS的独立危险因素（P均＞0.05）；ECOG评分（RR=0.289，95%CI：0.088～0.951）是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS的独立危险因素（P＜0.05），而EGFR基因突变类型（RR=0.569，95%CI：0.187～1.730）不是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS的独立危险因素（P＞0.05）。

表1.IK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者PFS、OS的单变量Cox回归分析结果

3.论

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，以NSCLC最为常见。腺癌是NSCLC中常见的病理类型，占40%～60%。由于大多数肺癌患者确诊时就已无手术指征，只能采取化疗、放疗等非手术治疗手段，但其疗效有限，预后往往较差。

靶向治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段，能够精准打击肿瘤细胞，抑制其增殖并促进其凋亡。在NSCLC中EGFR突变率最高，尤其是肺腺癌中。因此，针对EGFR突变肺腺癌的靶向治疗成为近年临床研究的热点。目前，EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变肺腺癌已达成共识。但在临床上经常发现并非所有EGFR突变肺腺癌患者可从EGFR-TKIs治疗中获益。部分患者存在原发性耐药，或初期有效但很快耐药，具有明显的异质性。目前，EGFR-TKIs疗效欠佳的原因尚不完全清楚。有学者提出，基因共突变可能是EGFR-TKIs疗效不佳的重要原因。随着二代基因测序技术发展，全基因检测已经可以覆盖到大多数基因共突变情况。在这些基因共突变中，TP53/EGFR或PIK3CA/EGFR共突变较为常见。而这些基因共突变可能与EGFR-TKIs疗效欠佳有关［11，13］。

PIK3CA是一个重要的致癌基因，在肺癌、乳腺癌、大肠癌中均有表达。有研究报道，NSCLC患者PIK3CA突变率约为3%，大多数位于EXON9、EXON20［14］。SONG等［15］研究报道，在接受EGFRTKIs治疗的肺腺癌患者中，PIK3CA突变与PFS、OS降低密切相关。QIU等［8］研究亦表明，PIK3CA突变与较差的PFS、OS显著相关，并且在EGFR-TKIs治疗期间出现耐药性较早和缓解率较低。这些研究均表明PIK3CA突变与EGFR-TKIs治疗肺腺癌疗效不佳有关。本研究结果显示，共突变组ORR、DCR均低于单突变组。表明PIK3CA突变可明显降低EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌的近期疗效。本研究生存分析显示，共突变组mPFS、mOS均低于单突变组。表明PIK3CA突变可明显降低EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌的远期疗效。因此，PIK3CA突变可能是导致EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌近期和远期疗效不佳的重要原因。

PIK3CA突变导致EGFR-TKIs治疗肺腺癌疗效不佳可能与PI3K-AKT-mTOR信号通路持续激活有关。PIK3CA基因负责编码p110α蛋白，该蛋白为PI3K酶的亚基，而PI3K信号通路具有抗细胞凋亡作用。PI3K-AKT-mTOR信号通路是EGFR的下游信号通路之一，能够将细胞外和细胞内的信号整合起来，从而在细胞生长、增殖、凋亡中发挥调控作用。正常情况下，PI3K-AKT-mTOR信号通路激活或关闭受上游EGFR信号调控。本研究应用EGFR-TKIs后抑制了EGFR信号传导，使得因EGFR突变造成的PI3K-AKT-mTOR持续激活状态结束，进入关闭状态，最终抑制肿瘤生长，这是单纯EGFR突变应用EGFR-TKIs治疗有效的重要机制之一。但当存在PIK3CA与EGFR19/21共突变时，下游的PI3K-AKT-mTOR信号通路持续激活，摆脱了上游因应用EGFR-TKIs抑制的EGFR信号影响，进而导致EGFR-TKIs疗效较差。

本研究单变量Cox回归分析显示，年龄、ECOG评分可能与PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者PFS有关；ECOG评分和EGFR突变类型可能与PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS有关。进一步多变量Cox回归分析显示，年龄、ECOG评分均不是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者PFS的独立危险因素；ECOG评分是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS的独立危险因素，而EGFR突变类型不是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS的独立危险因素。结果提示，PIK3CA突变并不是EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌远期疗效的危险因素。这可能与样本量较小有关，在肺腺癌中PIK3CA突变率约为3%，而与EGFR19/21共突变率更低。另外，现实中危险因素与结局的关系包含其他变量的相互作用，是一个综合作用的结果。

目前，针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的靶向药物已经在临床上应用，代表性药物有mTOR抑制剂雷帕霉素［16］及其衍生物依维莫司［17］和PI3K抑制剂阿培利西［18］，但这些药物在NSCLC治疗中尚停留在动物实验或临床试验阶段。第一/三代EGFR-TKIs均能使EGFR敏感位点突变患者PFS和OS获益，故第一/三代EGFR-TKIs和PIK3/mTOR抑制剂联合应用成为治疗PIK3CA与EGFR共突变肺腺癌患者的一种选择。随着研究不断深入，今后可能会有越来越多针对PIK3CA突变的靶向药物问世。

综上所述，PIK3CA突变可导致EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌近期和远期疗效不佳，但PIK3CA突变并不是EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌远期疗效的独立危险因素。