基线非传统血脂指标对冠状动脉粥样硬化病变风险的预测价值

熊燕华，米蓁，彭及雅，宋晨靓，翟羽佳，张大庆

流行病学报告显示我国冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）死亡率仍呈逐渐上升趋势，2013年中国第五次卫生服务调查显示我国城乡15岁以上人口缺血性心脏病患病率为10.2%[1]。胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心致病性危险因素。目前大部分血脂指南都将低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）作为ASCVD风险评估及治疗的首要目标[2-4]。但目前证据显示LDL-C在ASCVD 风险评估领域存在局限性，主要表现在LDL-C不能代表所有致动脉粥样硬化脂蛋白；LDL-C水平经治疗达标后仍存在较高剩留风险；另外，我国的LDL-C水平较欧美人群低，有其独特的血脂谱。因此，探讨非传统的血脂指标对国人冠心病防控价值具有重要意义。

目前有证据显示非高密度脂蛋白-胆固醇（非-HDL-C）或载脂蛋白B（apoB）均较LDL-C更好的预测冠心病乃至全因死亡风险。目前众多血脂指南开始推荐非-HDL-C，部分指南亦开始推荐apoB作为血脂管理的主要靶标之一。目前临床研究中大多数冠心病患者服用过降脂药物，因此服药基础上分析血脂与冠脉疾病的关系影响血脂异常对ASCVD风险的判断。在国内国际尚缺乏有关未用过降脂药物情况下即基线非传统血脂指标对冠心病影响的数据。另外，临床研究中冠状动脉（冠脉）粥样硬化疾病的诊断标准不够统一，亦可能导致研究结果出现偏差。因此，本研究将首先通过冠脉造影明确冠脉粥样硬化病变，进一步观察空腹非传统血脂指标基线水平及其他传统危险因素对冠心病发病及冠脉粥样硬化病变严重程度的影响，为国人血脂管理、冠心病防治积累证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续收集2012年1月至2019年12月于中国医科大学附属盛京医院心内科住院行冠脉造影检查的未服用过降脂药物患者1926例，其中男性1131例，女性795例，年龄23~88（60±10.34）岁。纳入标准：有完整、真实、详细的病历资料及全面的化验检查结果；年龄≥18岁；既往未应用降脂药；或既往不规律应用降脂药，近12周未应用降脂药，血脂测定前24 h内仅服用1次降脂药。排除标准：既往行经皮冠脉介入支架治疗或冠脉旁路移植术；严重的心律失常及心脏瓣膜病；心功能不全，NYHA分级Ⅲ级及以上；甲状腺功能亢进或减退者；各种感染性及系统性炎症性疾病，恶性肿瘤；严重肝肾功能不全；长期应用激素治疗；三酰甘油（TG）＞5.6 mmol/L。冠心病的诊断标准：根据2018版中国稳定性冠心病诊断与治疗指南，冠脉造影检查发现心外膜下冠状动脉直径狭窄超过50%，且有典型心绞痛症状或无创性检查显示患者有心肌缺血证据[5]。根据2018版中国稳定性冠心病诊断与治疗指南诊断标准将所有患者分为冠心病组（n=1354）和非冠心病组（n=572）。

1.2 方法

1.2.1 基本信息收集收集患者年龄、性别、身高、体重、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、用药史、心血管疾病家族史。

1.2.2 生化指标检测所有生化指标的测定均采用空腹血样标本，并于采血当日在我院中心化验室测定，总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平检测采用免疫比浊法，HDL-C水平测定采用化学修饰法，LDL-C水平检测采用选择性可溶化法，载脂蛋白A1（apoA1）、apoB为透射比浊测定法，以上指标使用雅培ARCHITECT ci16200生化免疫分析仪测定。糖化血红蛋白（HbA1c）水平采用液相色谱法在Bio-RAD VARRIANT II糖化血红蛋白测定仪检测。

1.2.3 血脂衍生指标非-HDL-C=TC-HDL-C；残粒脂蛋白胆固醇（RC）=TC-（LDL-C+HDL- C）=非-HDL-C-LDL-C。

1.2.4 体质指数（BMI） BMI=体重（kg）/身高（cm）2。

1.2.5 冠脉造影评估冠脉粥样硬化病变程度以Outlook多功能造影导管行选择性冠脉造影，冠脉造影结果由至少2位具有介入高年资资质医师评估。根据造影结果采用GS（Gensini System）积分方法对冠脉血管病变狭窄程度进行定量评分[22]：狭窄＜25%、25%~50%、51%~75%、76%~90%、91%~99%及100%分别计为1、2、4、8、16及32分。左冠脉主干系数为5，前降支近段系数为2.5，中段系数为1.5，心尖支及第一对角支病变的系数为1.0，第二对角支系数为0.5，回旋支近段系数为2.5，回旋支中段及远段、钝缘支、右冠、后降支系数均为1.0；左心室后支系数0.5，各血管的评分为狭窄程度评分乘以相应节段系数，各病变处的积分累计求和为该患者冠脉病变的GS积分。该积分由研究者根据冠脉造影结果进行评估和计算，结果由心内科有介入资质的高年资医师监督审查。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，对多样本均数间比较，若服从正态分布且方差齐性采用ANOVA检验，否则采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。各变量与冠心病发病相关性、冠脉病变严重程度的相关性分析，若为服从正态分布的连续性变量，采用Pearson相关分析；不服从正态分布的连续性变量及分类变量采用Spearman相关分析。进一步分别采用二元logistic回归分析和多元线性回归分析评估各相关风险因素对冠心病及冠脉粥样硬化病变程度的贡献。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本信息与非冠心病组相比，冠心病组患者年龄更大、男性、吸烟、高血压、糖尿病比例更高，HbA1c水平更高。用药情况方面，冠心病组患者口服降糖药、胰岛素、钙离子通道阻滞剂使用比例更高，而抗血小板药、ACEI/ARB、β受体阻滞剂使用比例两组间无明显差异。另外，我们发现冠心病组与非冠心病组患者相比，外周血白细胞总数水平明显升高。在空腹基线血脂指标方面，与非冠心病组相比，冠心病组患者TG、非-HDL-C、RC水平及apoB/A1比值更高，HDL-C、apoA1水平更低，而TC、LDL-C、apoB两组间无显著差异，表1。

表1 冠心病组与非冠心病组基线情况及基线血脂指标比较

2.2 冠心病发病的危险因素分析将冠心病发病与否作为因变量，各危险因素为变量行二元logistic回归分析，结果显示，年龄增大、吸烟、男性、高血压病及HbA1c显著增加冠心病风险。空腹非传统血脂指标apoB/apoA1比值、RC显著增加冠心病发病风险，表2。

表2 冠心病发病的二元logistic回归

2.3 各危险因素对冠脉粥样硬化病变严重程度的影响本研究进一步观察了冠脉粥样硬化病变的程度的影响因素，为此将冠脉粥样硬化病变GS积分＞0分的患者进行三分位分组，即低分组、中危组及高危组。各组患者的基线危险因素及用药情况及基线血脂情况如（表3）。GS积分更高组年龄更大、HbA1c水平更高，以及男性、吸烟患者的比例更高，但各组间BMI、高血压病患者比例并无显著性差异，此外，GS积分更高组外周血白细胞总数显著增加。GS积分越高组口服降糖药、胰岛素使用比例更高，β受体阻滞剂使用比例更低，而抗血小板药、ACEI/ARB、钙离子通道阻滞剂使用比例各组间无明显差异。GS积分越高组患者RC、非-HDL-C、apoB水平和apoB/apoA1比值显著增高，HDL-C、apoA1水平显著降低，而TG、TC、LDL-C水平组间无显著性差异。

表3 不同冠脉粥样硬化病变程度患者的基线危险因素及用药情况比较

筛选有差异性的指标，进一步进行Spearman相关分析，结果示血脂指标中apoB/apoA1、RC、非-HDL-C均与GS积分明显相关；进一步将单因素相关分析结果中与GS积分明显相关的各变量进行多元线性回归，结果显示apoB/apoA1比值、RC、非-HDL-C水平仍与GS积分明显相关，表4。

表4 影响冠脉粥样硬化病变严重程度的危险因素分析（n=1926）

2.4 对空腹基线LDL-C水平低于1.80 mmol/L人群进行亚组分析

2.4.1 各组人群基线资料比较本研究观察到基线LDL-C＜1.80 mmol/L的人群总计211例，其中冠心病患者（n=147）占总体冠心病人群的11%，非冠心病患者64例。与非冠心病组相比，冠心病组患者年龄更大，男性、吸烟比例更高，HbA1c水平更高，而BMI、高血压比例组间无明显差异。用药方面，冠心病组患者胰岛素使用比例更高，而口服降糖药、钙离子通道阻滞剂、抗血小板药、β受体阻滞剂使用比例两组间无明显差异。此外，外周血白细胞在冠心病组与非冠心病组间无明显差异。基线空腹血脂指标方面，与非冠心病组相比，冠心病组患者apoB/apoA1比值更高，HDL-C、apoA1水平更低，RC水平有升高趋势、而TG、非-HDL-C、TC、LDL-C、apoB两组间无显著差异，表5。

表5 冠心病组与非冠心病组基线资料比较

2.4.2 冠心病发病危险因素分析对基线LDL-C小于1.80 mmol/L的人群，将冠心病发病与否作为因变量，各危险因素为自变量行二元logistic回归分析，结果显示，年龄增大、HbA1c、BMI升高会增加冠心病发病风险，而高血压、吸烟及大部分血脂指标对冠心病发病风险均无显著影响，apoB/apoA1对冠心病发病有贡献，但无统计学意义，表6。

表6 对基线LDL-C＜1.80 mmol/L的人群冠心病发病的二元logistic回归（n=211）

2.4.3 各危险因素对冠脉粥样硬化病变严重程度的影响对基线LDL-C水平＜1.80 mmol/L的人群，采用Spearman相关分析检测各变量与GS积分之间的相关性。结果显示，年龄、吸烟、HbA1c与GS积分明显正相关，血脂指标中RC水平、apoB/apoA1比值与GS积分呈明显正相关。进一步对上述相关指标进行多元线性回归，结果显示，年龄与apoB/apoA1仍与冠脉病变严重程度呈线性正相关，表7。

表7 对基线LDL-C水平＜1.8 mmol/L人群，冠状动脉粥样硬化危险因素分析（n=211）

3 讨论

目前大部分血脂指南将LDL-C水平作为ASCVD防控的首要靶标，但存在一定局限性，非传统血脂指标如非HDL-C和apoB作为ASCVD防控的靶标亦开始受到推荐。但目前尚缺乏有关未用过降脂药物情况下即基线空腹非传统血脂指标对国人冠心病影响的数据。本研究观察到基线空腹非传统血脂指标apoB/apoA1比值及RC水平对冠心病发病及冠脉病变严重程度更具预测价值。对于基线LDL-C水平低于1.8 mmol/L以内的人群，apoB/apoA1比值与冠脉病变严重程度显著相关。

本研究观察到传统血脂指标包括TC和LDL-C在冠心病组与非冠心病组二组之间无显著差异，且与代表冠脉粥样硬化病变严重程度的GS评分并无显著相关性同时，发现我国冠心病患者血脂特点是TG偏高、HDL-C和apoA1水平偏低，可见针对国人血脂异常，仅以LDL-C作为国人冠心病发病风险的首要评估指标具有明显局限性。因此，探讨其他非传统血脂指标对于国人ASCVD防控的价值具有重要意义。我们进一步观察到，与非冠心病患者相比，冠心病患者RC、非-HDL-C水平和apoB/apoA1比值更高，apoB/apoA1比值与RC水平显著增加冠心病发病风险。在冠脉病变严重程度方面，结果显示非-HDL-C、RC水平、apoB/apoA1比值与GS积分即冠脉病变严重程度密切相关。

非-HDL-C指除HDL以外其他脂蛋白中胆固醇含量的总和，以LDL-C为主，还包含了其他脂蛋白颗粒中的胆固醇，因此非-HDL-C基本代表了循环中所有致动脉粥样硬化脂蛋白的胆固醇水平。越来越多的研究发现非-HDL-C水平升高明显增加心血管事件风险，甚至较LDL-C能更好的预测心血管事件风险[6-9]。在本研究中我们收集的国民未用降脂药空腹基线血脂数据显示非-HDL-C在冠心病组患者显著高于非冠心病组患者，但进一步分析显示非-HDL-C与冠心病发病风险并无显著相关性，但与冠脉狭窄程度明显相关，说明非-HDL-C 对冠脉粥样硬化病变的严重程度有显著影响，提示其可作为ASCVD治疗的靶标，但对冠心病发病预测价值尚需进一步探讨。

RC代表除LDL-C以外其他的致动脉粥样硬化胆固醇脂蛋白。本研究进一步发现，基线RC水平较LDL-C以及非-HDL-C水平能更好的预测冠心病发病及冠脉粥样硬化病变程度。一项共纳入102例早发心肌梗死患者（≤40岁）研究发现，早发心肌梗死患者空腹RC水平是对照组的1.7倍；调整其他心血管因素后，空腹RC 每升高1个标准差，早发心肌梗死风险升高71%[10]。来自Framingham心脏研究的1567例女性入选者的亚组分析，与空腹RC水平较低四分位组患者相比，较高四分位组患者的冠心病风险升高127%[11]。另外，Jackson心脏研究的4114例黑人及来自Framingham后代队列研究的818例白人的前瞻性研究，随访8年，分析发现空腹RC每升高1个标准差，未来冠心病风险升高23%[12]。但上述研究的空腹RC水平并不能确定是基线血脂水平，其中可能包括应用降脂药物的人群，对研究结果产生一定影响。本研究在患者未服用过任何调脂药物前提下，观察到空腹基线RC水平在冠心病组较非冠心病组患者显著升高， RC每增加1个单位，冠心病发病风险增加3.318倍（OR=3.318）。 冠脉粥样硬化严重程度的分析中发现，RC水平与GS积分亦显著相关。以上数据表明基线RC水平升高显著增加冠心病发病风险以及加重冠脉粥样硬化病变的严重程度。另外，本研究RC水平通过计算得来，不会额外增加患者血脂评估方面的费用。因此，RC水平在ASCVD 风险评估和治疗靶标方面均具有重要价值，未来值得在临床研究和实践中推广、并积累更多数据。

apoB/apoA1比值理论上可直接反映致动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂蛋白颗粒之间的平衡。通常临床检测的HDL-C，LDL-C或非-HDL-C仅仅反应了这些脂蛋白中的胆固醇含量，但与脂蛋白颗粒的含量及比值并不完全平行。2016年的一项研究[13]选取我国冠心病患者150例为观察组，非冠心病患者50例为对照组，结果显示，apoB/apoA1高于对照组，apoB/apoA1水平与GS评分呈正相关。本研究中我们在更广泛的的既往未用过降脂药物的患者中，进一步观察基线空腹apoB/apoA1比值每增加1个单位，冠心病发病风险增加2.161倍，且apoB/apoA1比值与冠脉粥样硬化病变程度显著相关。以上证据支持apoB/apoA1在国人ASCVD风险防控和治疗中的重要地位，可在更广泛的ASCVD患者群中对其应用价值进行深入探讨。

有趣的是，本研究发现冠心病组中有11%的患者基线空腹LDL-C水平在目标值范围内（LDL-C＜1.80 mmol/L），这类患者的冠心病风险评估和血脂管理方面的研究极其有限。我们对这一特殊人群进行亚组分析，发现当基线LDL-C水平＜1.8 mmol/L的情况下，HbA1c对冠心病发病和严重程度影响较为显著，说明糖尿病患者冠心病的风险防控不能局限于LDL-C水平，血糖本身对动脉粥样硬化病变的影响不能忽视。另外，基线apoB/apoA1比值、RC水平则对这一特殊人群的冠心病发病和冠脉粥样硬化病变程度亦有明显影响，其中apoB/apoA1对冠心病发病有贡献，但由于样本量较小尚未达到统计学意义。本研究提示基线LDL-C水平在 1.8mmol/L以内的冠心病患者总体人群数量并不低，这部分患者的冠心病风险管理要注意其他风险因素尤其是糖尿病血糖的控制，在血脂管理方面应重视apoB/apoA1比值和RC水平。

本研究尚存在一定的局限性，属于横断面研究，单中心，样本量有限，尤其是基线LDL-C＜1.8 mmol/L人群，未来尚需要大样本、多中心、前瞻性研究来进一步探讨、验证非传统血脂指标在ASCVD防控中的价值。

本研究观察的国人冠心病人群的基线空腹血脂谱特点为TG偏高、HDL-C和apoA1水平偏低，LDL-C并无显著升高。基线空腹非传统血脂指标尤其是RC水平、apoB/apoA1比值对国人冠心病发病和冠脉病变严重程度更具预测价值，但对基线LDL-C水平低于1.80 mmol/L的人群，还需进一步研究。因此，重视非传统血脂指标的检测和评估对国人ASCVD风险的防控具有重要意义。