中国早发冠心病危险因素的Meta分析

张晶芳，沈晓旭，赵静，曾圆圆，翁洁琼，姚婷婷，原梦飞

随着社会的发展，生活节奏的加快，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）在中青年人群当中的发病率有所提高。有研究[1]显示1995~2014年间年轻的急性心肌梗死患者住院率有所增加，1年的死亡率接近于10%。《美国胆固醇成人治疗组教育计划第三次指南》（NCEP ATPⅢ）将早发冠心病（PCHD）定义为发病年龄男性≤55岁、女性≤65岁的冠心病患者[2]。早发冠心病患者相较于非早发冠心病患者而言，起病急，常无先兆症状，病程进展快，常以急性冠脉综合征为临床表现。了解其发病的危险因素以及规避危险因素尤为重要，从源头上避免粥样斑块的发生发展也符合冠心病一级预防的思路。本研究以早发冠心病患者为研究对象探索其相关危险因素，以期在提高疾病的控制率及治疗率方面发挥一定作用。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略通过计算机检索2010年1月1日至2022年1月1日在中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）上公开发表的相关文献，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，主要的检索词包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、缺血性心脏病、急性冠脉综合征、早发、危险因素、影响因素、病因、相关因素、病例对照试验、病例对照研究、队列研究等。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准①研究对象均为明确诊断为冠心病的患者（男性≤55岁，女性≤65岁）；②研究类型为病例对照研究或者队列研究；③具体年限为2010年1月1日至2022年1月1日；④均以探讨早发冠心病的危险因素为研究目的，且各研究所探讨的危险因素基本相似；⑤研究结果可以提供具体比值比（OR）和95%可信区间（95%CI）。

1.2.2 排除标准①重复录入的题录及重复发表的文献；②综述类、Meta分析及动物实验类研究；③无法获得全文和完整数据的研究；④质量过低的研究；⑤与研究内容不吻合的研究；⑥所研究危险因素与大多数研究结局指标不一致的研究。

1.3 文献筛选、数据提取以及质量评价由2名研究者使用NoteExpress软件独立对检索出的文献进行筛选，首先剔除题录重复和重复发表的文献，其次通过阅读题目和摘要进行初筛，排除与研究内容不相关的文献，再阅读全文筛选出符合纳入标准的文献。运用Excel 2016软件建立纳入文献的信息库，对纳入文献的基本资料进行提取，包括文献题目、纳入研究的作者及发表年份；研究对象的一般资料；关注结局指标的数据；进行质量评价的指标。选用NOS量表[3]对纳入的研究进行质量评价，如遇分歧则商讨解决或交由第三方判定。

1.4 统计学分析本研究采用Revman 5.4软件进行Meta分析，采用OR作为效应量进行统计分析，并提供95%CI。对各危险因素的参考文献进行异质性检验，采用I2来评价异质性的大小，当P＞0.1且I2＜50%时，说明各项研究结果之间没有异质性，则采用固定效应模型进行检验，反之当P＜0.1且I2＞50%时，采用随机效应模型进行Meta分析。若结果显示有明显异质性则采用敏感性分析来判断异质性的来源，或进行描述性分析。并选用漏斗图来判断是否存在发表偏倚，若研究相对集中、均匀、对称地分布于轴线两侧，则说明发表偏倚较小，若漏斗图不对称，则提示可能存在一定的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果通过数据库检索一共获得2002篇文献，其中CNKI 555篇，VIP 159篇，万方知识服务平台734篇，CBM 554篇，通过其他资源或途径获得文献2篇。剔除重复文献后剩余1047篇文献进行初筛，排除49篇综述、动物实验、Meta分析等非临床研究类型的文献，通过阅读题目和摘要排除821篇不符合研究内容的文献。对177篇文献进行阅读全文复筛，排除研究内容与本研究不吻合或结局指标不一致的文献138篇，排除数据不全或无法获取全文的文献12篇，最终纳入27篇文献进行Meta分析，流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

2.2.1 纳入文献的基本特征纳入的27篇文献研究类型均为病例对照研究，研究对象均为明确诊断为冠心病且男性≤55岁，女性≤65岁的患者，发表时间在2000年1月1日至2022年1月1日这一范围内，病例组累计6849例，对照组累计5532例，具体结果见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2.2 纳入文献质量评价质量评价选用病例对照研究NOS评价标准[3]，主要包括以下内容：①研究人群的选择：所选择的文献对病例组冠心病患者的描述是否充分；早发冠心病病例组是否具有代表性；对照组为健康人的选择方法；对健康人的描述是否准确充分。②病例组与对照组之间的可比性。暴露：暴露在危险因素的确定方法；是否有同样的方法确定病例组与疾病组的危险因素；病例组和对照组是否均提及无应答。第二点可比性对应两星，其余每个问题对应一星。按照该标准对所纳入的27篇文献进行质量评价，结果见表2，均大于6星，为高质量文献。

表2 质量文献评价表

2.3 Meta分析结果Meta分析结果显示，高血压、吸烟、糖尿病、冠心病家族史、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、超重或肥胖、睡眠缺乏或障碍、生活工作压力均为早发冠心病的危险因素，且具有统计学意义（P＜0.05），OR和95%CI分别为：高血压（OR=2.20，95%CI：1.92~2.52）、糖尿病（OR=2.58，95%CI：1.93~3.45）、冠心病家族史（OR=2.79，95%CI：1.97~3.97）、LDL-C（OR=1.57，95%CI：1.26~1.95）、TC（OR=1.66，95%CI：1.31~2.11）、TG（OR=1.44，95%CI：1.06~1.97、吸烟（OR=2.51，95%CI：2.07~3.03）、超重或肥胖（OR=2.27，95%CI：1.39~3.68）、睡眠障碍或缺乏（OR=1.88，95%CI：1.38~2.56）、生活压力过大（OR=2.09，95%CI：1.25~3.47），各因素影响强度各不相同。HDL-C合并的OR值小于1（P＜0.05），为早发冠心病的保护性因素（OR=0.49，95%CI：0.25~0.94）。性别和同型半胱氨酸（HCY）这两个因素合并OR值＞1，但P＞0.05，不具有统计学意义，（表3）。

2.4 敏感性分析本研究采用随机效应模型和固定效应模型分别计算各危险因素的OR值和95%CI，具体结果见表4，二者结果一致说明结果的可靠性较强。

表4 敏感性分析

本研究结果显示高血压、吸烟、糖尿病、冠心病家族史、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超重或肥胖、性别、HCY、睡眠缺乏或障碍、生活工作压力过大与早发冠心病关系的两种OR值的差的绝对值分别为0.08、0.35、0.59、0.82、0.2、0.35、0.06、0.15、1.05、0.59、0.87、0.21、0.39。其中两种效应模型均表明超重或肥胖为早发冠心病的危险因素，固定效应合并的OR值为1.22，随机效应模型合并的OR值为2.27，两者差的绝对值为1.05，差值较大，提示该结果的稳定性较差，表4。

2.5 发表偏倚本研究采用漏斗图评价其发表偏倚，以高血压这一危险因素为例，漏斗图可见所有研究分布较集中，且均匀位于轴线的两侧，仅一项研究分布不集中，发表偏倚可以接受（图2）。

图2 发表性偏移分析漏斗图

3 讨论

目前对冠心病及其危险因素的研究结果比较丰富，但是关于早发冠心病和青年冠心病危险因素的研究尚不完善，很多研究忽略了不同年龄段的患者有着不同的临床特征及危险因素的差异，目前已知冠心病的传统危险因素也无法解释50%早发冠心病患者的发病风险[31]，仍有很多值得探索的空间。故本研究旨在对国内现有研究的基础上进行Meta分析，希望能够得出新的危险因素，以期为国人早发冠心病的防治提供新思路。

高血压、糖尿病、高脂血症、家族史等已被证实为冠心病的传统危险因素，本研究也对相关因素的OR值进行合并，得出高血压病、糖尿病、家族史、LDL-C、TC、TG合并的OR均大于1。还有一些危险因素和不良生活习惯相关，如吸烟、超重或肥胖、睡眠障碍或缺乏、生活压力过大等，它们合并的OR值分别为2.51、2.27、1.88和2.09。既往对不同年龄段心肌梗死患者的危险因素进行分析研究[32]得出随着年龄的增长，高血压、糖尿病等慢性病的比例逐渐增高，而在年轻患者当中，吸烟、超重或肥胖及高脂血症的比例较高。超重或肥胖、高脂血症等因素大多是由于不良的生活方式所致的。也有研究已经证实，通过规律锻炼、改变生活方式和不良生活习惯，有益于促进冠心病的一级和二级预防[33]。

本研究在前人研究基础上进行补充，较其他研究不同的是纳入了睡眠障碍或缺乏及生活压力过大这两点因素，进而得出这二者也是早发冠心病危险因素这一结论。目前对睡眠质量和睡眠时间对心血管疾病影响的研究有限，特别是缺乏大型的前瞻性队列研究。

Laura等[34]的一项纳入了13 026例研究对象的大型前瞻性研究通过问卷调查发现有近10%的急性冠脉综合征患者存在平均每晚少于6 h睡眠时间不足的情况，他们发生严重心血管不良事件的风险高于长时间睡眠者。另一项Meta分析也显示[35]，睡眠时间过短（＜6 h）会提高冠心病的发病风险，OR值为1.246，均与本研究结果一致。并且该研究认为睡眠障碍对年轻人的影响大于老年人，可能是因为年轻人与老年人的生活方式有所不同、生活工作压力更大、睡前更倾向于使用电子设备且交感神经更容易受睡眠障碍刺激有关。睡眠时间短会导致瘦素水平降低而胃饥饿素水平升高[36]，从而提高食欲及增大卡路里的摄入，进一步增加肥胖及血脂异常的发病风险，而肥胖和血脂异常也是危险因素会加剧冠心病的发生。睡眠时间过短也会使单核细胞中炎性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）的mRNA水平增加，即使是恢复正常睡眠后这些炎症因子的水平仍然很高，而炎症是心血管疾病发病过程当中最重要的机制之一[37]。欧洲的一项研究显示，在平均随访7.5年后发现，工作压力增大与冠心病患病风险显著增加相关，不仅是慢性压力会增加冠心病的发病风险，急性的情绪应激更容易引起急性心血管事件[38]，除了已知的传统危险因素以外，睡眠问题和情绪压力等问题对早发冠心病人群带来的风险不容忽视。

本研究探讨的是国人早发冠心病的危险因素，故只纳入了近12年国内的相关文献进行分析，未纳入国外研究，且缺乏灰色文献，可能存在一定的潜在发表偏倚影响本文的外推性。前期在筛选文献时也发现血尿酸、脂蛋白A、超敏C反应蛋白等指标也与早发冠心病有一定的关系，可能是潜在的危险因素，但由于本次研究纳入相关文献当中研究这些结局指标的文献数量不足或缺乏一定数据尚不足以进行Meta分析，这些未纳入的因素对早发冠心病的影响未来还需要进一步纳入更多文献进行探讨。其次，本研究所纳入文献的研究方法均为病例对照研究，未来还需纳入更多样本量大、质量较高的队列研究进一步分析及补充验证。

综上所述，高血压、吸烟、糖尿病、冠心病家族史、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超重或肥胖、性别、HCY、睡眠缺乏或障碍、生活工作压力过大均为早发冠心病的危险因素，会增加早发冠心病的发病风险。这些危险因素的影响程度不一，早期识别危险因素，对其进行预防和控制，鼓励健康的生活方式，改变可控制的危险因素，不仅可以预防疾病，延缓动脉粥样硬化的进程，开拓早发冠心病防治思路，而且也对疾病预后的改善具有重要意义。