血清超敏C反应蛋白水平与冠状动脉慢性完全性闭塞病变的关系研究

李静，张信琴，李运明，王鹏，汪雄，裴海峰,

冠状动脉慢性完全性闭塞病变（coronary chronic total occlusion，CTO）是动脉粥样硬化（AS）发展至终末阶段的严重血管狭窄病变，定义为闭塞血管前向血流TIMI 0级且闭塞大于3个月[1]。CTO在确诊冠心病患者中检出率高达18%~52%，但其血运重建率很低，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）仅占10%~15%[2]。CTO复杂的病变结构是限制PCI应用的主要因素，该类患者行PCI操作难度大，成功率低且并发症风险高[3]。CTO-PCI在不同中心的成功率差异很大，其成功与否与术者经验和术前评估密切相关。因此，早期识别和评估CTO是提高该类患者血运重建成功率，降低患者痛苦和负担的关键环节[4]。超敏C反应蛋白（hs-CRP）是化学性炎症中具有代表性的炎症细胞因子，在临床上被广泛用作炎症标志物[5]。研究证实，hs-CRP在AS发生发展中扮演重要角色，其血清水平与AS患者冠状动脉（冠脉）狭窄程度呈正相关，对心血管事件风险和疾病预后具有一定预测价值[6,7]。然而截至目前，hs-CRP水平与CTO形成的相关性还未见报道。本研究主要探究血清hs-CRP水平与CTO形成的关系，并发掘hs-CRP作为临床CTO预测标志物的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组回顾性选取2017年1月1日至2020年6月30日于西部战区总医院行冠脉造影检查诊断为CTO的患者57例作为CTO组，匹配同期行冠脉造影的冠脉狭窄患者104例作为冠心病组，冠脉无病变患者70例作为正常组。CTO定义为：经冠脉造影明确合并至少1支血管完全闭塞，且通过冠脉造影及临床资料确认闭塞时间＞3个月。冠心病定义为：经冠脉造影明确合并至少1支血管狭窄程度≥50%。正常定义为：冠脉造影检查中未见血管有明显狭窄。排除重要临床资料（冠脉造影、hs-CRP等）缺失的患者；合并感染性疾病、血液系统及免疫系统疾病患者；处在创伤应激状态、合并ST段抬高型急性冠脉综合征或有心源性休克或心肺复苏史患者。

1.2 方法收集患者姓名、性别、年龄、身高、体重、体质指数（BMI）、既往病史（高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史）。患者入院24 h内采集清晨空腹静脉血，利用全自动生化分析仪检测：超敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿酸（SUA）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。采用免疫比浊法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。冠脉造影常规采用Judkin方法进行。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 26.0统计学软件分析。计量资料首先进行正态性及方差齐性检验，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用有序多分类Logistic回归分析CTO形成的独立危险因素。使用受试者工作特征曲线（ROC）分析受试患者入院时血浆hs-CRP水平对CTO的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组人群的基线及临床资料比较CTO组较冠心病组和正常组男性比例居多，年龄、HbA1c、空腹血糖（FBG）更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；CTO组糖尿病史和吸烟史占比较高，差异有统计学意义（P＜0.05）；CTO组HDL-C较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组间BMI、TC、LDL-C、UA、高血压史、高脂血症史差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 多因素logistic回归分析结果运用符合比例优势假设的有序Logistic回归分析年龄、性别、HbA1c、HDL-C、FBG、hs-CRP、糖尿病史、吸烟史对CTO形成的影响。结果显示，hs-CRP（OR=1.405，95%CI：1.238~1.595，P＜0.001）、年龄（OR=1.043，95%CI：1.017~1.071，P=0.001）、吸烟（OR=0.383，95%CI：0.186~0.790，P=0.009）是CTO的独立危险因素，HDL-C（OR=0.192，95%CI：0.069~0.533，P=0.002）是CTO的独立保护因素。

2.3 ROC曲线分析结果将患者分为CTO组和非CTO组（正常组+冠心病组），ROC曲线显示，hs-CRP截点值为3.355 mg/L时，预测CTO的灵敏度为0.404，特异度为0.891。曲线下面积为0.671（95%CI：0.584~0.758，P＜0.001）。

3 讨论

CTO作为冠脉粥样硬化的终末阶段，死亡率高、手术难度大、成功率低、术后不良心血管事件发生率高。临床早期识别和评估该类患者并加以干预可极大改善预后。本研究根据冠脉造影结果将入组患者分为正常组、冠心病组及CTO组，并对三组患者一般资料进行对比。结果显示年龄越大，HbA1c及血糖越高的人更易患CTO，且长期吸烟的男性CTO患者较女性更多。而HDL-C升高的人群患CTO的风险更低。进一步分析显示，血清hs-CRP水平升高与CTO形成有关，是CTO的独立危险因素，以hs-CRP水平3.355 mg/L作为截点值时，其预测CTO的灵敏度为0.404，特异度为0.891。此外，年龄、吸烟是CTO的独立危险因素；HDL-C是CTO的独立保护因素。

图1 ROC曲线分析

表1 研究对象的基线资料和临床特征

表2 CTO患者危险因素分析

炎症反应在AS的发生、发展中扮演着重要的角色，过度炎症反应可导致斑块失稳，引起急性冠脉综合征或CTO[8]。而CTO继发的慢性心肌缺血也会导致全身炎症反应加剧[9,10]。因此，机体炎症标志物水平往往反映着心肌组织的缺血损伤程度，研究提示，炎症标志物的升高与冠心病的复杂性和严重程度正相关[11,12]。目前反映CTO患者炎症标志物特征的临床数据较少，肝脏合成的hs-CRP是炎症反应和促炎触发的重要标志物，主要反映机体损伤、炎症和感染状态[13]。据报道，hs-CRP介导的炎症反应在AS发生发展中起着关键作用，AS早期即可检测到hs-CRP水平升高[14]。近年来随着微量hs-CRP检测技术的发展，hs-CRP越来越广泛的应用于心血管疾病（CVDs）的风险分层[15]。中国香港进行的一项随访了12年的前瞻性队列研究发现，CVD患者hs-CRP水平显著高于非CVD患者[16]。另一项日本前瞻性队列研究中，参与者冠心病的发病率随着血清hs-CRP水平的升高而增加，hs-CRP水平最高四分位组疾病风险比最低四分位组高出2.98倍[17]。印度的一项前瞻性队列研究对774例冠脉疾病受试者和1544例无症状个体的hs-CRP水平进行了定量分析，发现hs-CRP水平最高四分位受试者冠脉事件风险比最低四分位受试者高出4倍[18]。显然，在反映心肌组织缺血损伤继发的全身炎症状态方面，hs-CRP具有独特的代表价值，虽然其基线水平在不同地区，不同人种中均有较大区别，但其与CVD风险的关联性并未改变[19]。揭示hs-CRP水平与CTO形成的关系对临床CTO患者的早期识别和评估有着重要的意义。

本研究表明，CTO患者血清hs-CRP水平显著高于非CTO患者，提示其与CTO形成相关。多因素Logistic回归分析表明，血清hs-CRP水平升高可独立预测CTO，这一结果表明血清hs-CRP水平与CTO之间的相关性不受其他临床、生化指标和治疗特征等潜在混杂因素的影响。本研究局限性在于，回顾性研究的性质和单中心小样本量的限制可能导致研究偏移。糖尿病是冠脉粥样硬化病重要的危险因素是世界公认的观点，本研究在研究对象的一般基线资料和临床特征分析时，正常组相较于冠心病组及CTO组拥有更低的FBG水平及HbA1c水平，且差异有统计学意义，但进一步多因素分析时并未得出糖尿病是CTO的独立危险因素，考虑与多数明确患有糖尿病的研究对象入院前长期降糖治疗、样本量偏小及所收集资料均为既往住院患者，未能完全避免选择偏倚相关。

总之，本研究表明血清hs-CRP水平升高与CTO形成相关，仍需大样本、多中心研究进一步评估血清hs-CRP水平对CTO的预测价值。