射血分数保留的心力衰竭患者收缩压目标范围内时间和心血管结局的相关性分析

李勇，孙明，程家元

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是心力衰竭（heart failure，心衰，HF）的主要形式，高血压是此类患者最常见的合并症之一，指南推荐的改善HFpEF患者预后的大多数药物同时具有降低血压的作用[1,2]。收缩压（SBP）管理是治疗心衰的重要组成部分，可降低患者不良临床事件[3]，但目前仍缺乏通过HFpEF患者的血压指标分析血压控制与临床结果之间关系的研究。先前的研究显示，SBP与不良临床预后之间存在J型关系，提示SBP过高或过低都可能导致HFpEF患者预后不良[4]。将血压控制在特定范围内可能有助于实现最大获益，指南将血压控制的目标值定为SBP＜130 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），SBP的目标范围内时间（TTR）指的是估计SBP在目标范围内的时间，用来表示血压控制的程度[5]。本研究旨在评估SBP的TTR与HFpEF患者心血管结局的相关性，结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2021年1月至2022年6月于安徽医科大学附属巢湖医院心血管内科治疗的HFpEF患者121例，其中男性58例，女性63例，年龄56~80（68.32±10.72）岁。纳入标准：①符合指南对心衰的诊断[2]；②左室射血分数（LVEF）≥45%；③年龄＞50岁；④SBP＜140 mmHg或至少服用两种抗压药物SBP保持在140~160 mmHg。排除标准：①预期寿命＜3年；②严重慢性肾病，估计肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/min·1.73m2或血清肌酐≥2.5 mg/dL；③慢性肝病，丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平超过上限的3倍；④临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均在入院时签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血压测量和TTR计算方法所有患者在基线时进行人口学和临床资料评估。休息5 min后，以坐姿测量血压3次，并计算3次血压平均值作为血压。分别于基线、第4周、第8周、第4个月就诊测量血压。由于不同人群的血压治疗目标范围不同，因此应根据不同人群的推荐血压目标计算TTR。临床指南建议血压控制目标值为SBP＜130 mmHg，因此本研究将SBP的目标范围定义为110~130 mmHg。使用线性插值法计算TTR[6]，并确定SBP在TTR的比例。根据TTR水平将患者分为0~25%，25%~50%，50%~75%和75%~100%四组，比较各组患者的基线特征。

1.2.2 观察指标随访时间为24个月，心血管结局包括全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率。主要不良心血管事件定义为心血管死亡、心脏骤停或心衰住院的复合终点。心血管死亡包括心衰、心肌梗死、卒中、肺栓塞和心血管手术相关事件等引起的死亡。

1.3 统计学分析采用SPSS 26.0软件对数据进行描述性分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间的比较采用方差分析或Kruskal-Wallis检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。通过多变量Cox比例风险回归模型评估TTR与心血管结局的相关性，并对以下混杂因素进行调整：年龄、性别、种族、吸烟状况、LVEF、估计肾小球滤过率、体质指数（BMI）、既往心衰住院、糖尿病和高血压病史、药物使用情况和平均SBP，结果采用风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。将患者按性别、年龄、BMI、纽约心脏协会（NYHA）分级和合并糖尿病进行亚组分析，检验主要不良心血管事件与TTR的相关性是否因不同亚组而异。使用Kaplan-Meier生存分析比较TTR组心血管结局的生存估计。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线临床特征比较与TTR0~25%的患者相比，其他组患者具有较低的年龄、BMI、NYHA分级、心衰住院史、糖尿病和高血压病史以及服用降压药比率（P＜0.05），SBP方面，TTR0~25%的患者基线SBP、平均SBP和平均SBP＞130 mmHg比率均高于其他组（P＜0.05），表1。

表1 患者基线临床特征比较

2.2 不同TTR分组和心血管结局的相关性随访期间共发生23例（19.00%）主要不良心血管事件，17例（14.05%）全因死亡事件，11例（9.09%）心血管死亡事件和13例（10.74%）心衰住院事件。对多个混杂因素进行调整后，将患者分为四组进行相关性分析，对多个混杂因素进行调整后显示，TTR75%~100%的患者主要不良心血管事件、全因死亡、心血管死亡和心衰住院的风险最低（P＜0.05），表2。

表2 不同TTR分组和心血管结局的相关性

2.3 TTR和主要不良心血管事件相关性的亚组分析按年龄、NYHA分级和合并糖尿病进行亚组比较显示，年龄≤75岁、NYHA分级Ⅰ~Ⅱ级和无糖尿病患者中TTR和主要不良心血管事件的相关性更强，其中TTR与年龄的交互作用具有统计学意义（P交互＜0.05），表3。

表3 TTR和主要不良心血管事件相关性的亚组分析

3 讨论

高血压是HF最常见的合并症和危险因素之一[7]，先前关于HFpEF患者血压水平与临床结果结局关系的几项研究显示，基线SBP与患者不良结局间无明显相关，但在连续分析SBP时可观察到呈“J”型相关，出院时SBP＜120 mmHg与更高的死亡风险相关[8]。PARAGON-HF试验表明，基线SBP与心血管结局呈“J”型相关，基线SBP在120~129 mmHg范围内主要不良心血管事件的风险最低[9]。有研究显示，长期SBP与不良临床结局呈“J”型相关，长期SBP控制在120~130 mmHg主要不良心血管事件风险最低[10,11]。SBP与不良临床结局之间的“J”型曲线关系表明，不良事件的风险可能在血压水平过高或过低时增加，其中的潜在机制目前尚未完全阐明，可能由于高SBP可导致左心室肥厚、舒张功能障碍和血管僵硬[12]，而低SBP则反映低每搏输出量和组织灌注差[13]。

血压是一个连续的动态变量。然而，在高血压相关的研究中常使用单个或平均的血压值作为监测指标，难以准确评估血压的客观状态。通过特定期间的血压值，使用线性插值估计TTR，可以说明收缩压在目标范围内的时间。先前的研究发现，TTR可以解释血压控制的程度，并预测超出平均血压患者的主要不良心血管结局[14,15]。然而，这些都是针对高血压患者的研究，仅包括了很少的心衰患者，TTR在HFpEF患者中的预后意义仍不清楚。本研究使用TTR分析主要不良心血管和死亡事件的风险，约80%的HFpEF患者患有高血压病合并症，与其他HFpEF临床试验中的高血压患病率（42.9%~86.6%）相似[16,17]。本研究结果显示，校正多个潜在混杂因素后，当根据TTR值将患者分为四组时，最高组（75%~100%）的不良临床结果风险最低，而中间组（25%~50%和50%~75%）与最低TTR组（0~25%）相比没有显著差异，可能由于2年的随访时间相对较短，但还是在这四组中观察到了与临床结果相关的TTR趋势。表明TTR可以为HFpEF患者提供有效的风险分层，通过TTR识别高风险患者，加强临床管理和提供足够的治疗干预，可能改善HFpEF的死亡率。此外，年龄与TTR的交互差异有统计学意义（P交互＜0.05），表明TTR和不良临床结果之间的联系在≤75岁的患者中更明显，TTR可能不适用于＞75岁的高龄患者。这一结果与指南符合，指南建议避免在年龄＞75岁的老年患者的治疗将血压控制的目标值定为SBP＜130 mmHg[18]。

本研究结果对HFpEF患者的血压控制具有重要的临床意义。首先，TTR包括了一段时间内的平均血压值和血压变化的程度，可提供一种评估血压控制一致性以及预测心血管结局的方法。其次，TTR可以为血压管理提供个体状况的长期视图，有助于临床医生评估抗高血压治疗的疗效，并指导药物和生活方式的调整，以实现更好的血压控制。此外，TTR可能有助于减轻用药负担，缓解疼痛，提高患者的治疗依从性。HFpEF患者有沉重的药物负担，大部分患者需要长期同时服用多种药物。通过TTR评估治疗依从性，并帮助患者从最可实现的目标开始。使用最佳血压目标范围进行血压控制可能有助于在不过度治疗情况下获得最大的治疗益处。

本研究为单中心观察性研究，可能出现选择偏倚或未知混杂因素，还需要进一步的随机临床试验来确定SBP目标范围内的最佳截止时间，以整合HFpEF患者的最佳治疗策略。综上所述，SBP的TTR与HFpEF患者的心血管结局和死亡事件呈负相关，且相关性在≤75岁的患者中更为显著。