小梁切除术联合雷珠单抗治疗NVG 疗效及对IL-6、VEGF、PEDF 水平的影响

王莉 贺春香 王满华

新生血管性青光眼（Neovascular Glaucoma，NVG）是一种病因复杂、临床表现严重的难治性、顽固性青光眼，致盲率较高［1］。NVG 主要是眼前节或者眼后节局部缺氧而导致虹膜新生异常血管增生，其临床特征为角膜水肿、眼部疼痛、视野缩小及眼内压升高等。该病发展较快，治疗不及时极易引发虹膜节段性萎缩及视神经萎缩，是致盲的最主要原因，对患者的生活造成严重影响［2］。目前，临床对于NVG 患者主要采用小梁切除等手术治疗方法，手术对改善临床症状有明显的疗效，但该类手术治疗会对眼球带来一定损伤，可能引发眼球萎缩、虹膜出血、眼内压持续性升高等不良事件。对此，临床展开大量研究，发现雷珠单抗等药物对抑制血管生长有明显的效果，且具有一定的安全性［3］。对此，本文主要分析小梁切除术联合雷珠单抗治疗NVG 的疗效及对白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、色素上皮衍生因子（Pigment Epithelium Derived Factor，PEDF）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013 年12 月至2020 年12 月安康市中医医院诊疗的NVG 患者125 例（125 眼）作为本次研究对象，根据不同治疗方案分成联合治疗组（进行小梁切除术联合雷珠单抗治疗，n=66）、对照组（进行小梁切除术治疗，n=59），其中联合治疗组男35 例、女31 例；平均年龄（62.62±5.14）岁；患眼：左38 例、右28 例；致病原因：高血压动脉硬化8 例、糖尿病视网膜病变21 例、葡萄膜炎17例、视网膜中央静脉阻塞20 例；对照组男30 例、女29 例；平均年龄（61.37±5.52）岁；患眼：左35例、右24 例；致病原因：高血压动脉硬化7 例、糖尿病视网膜病变23 例、葡萄膜炎13 例、视网膜中央静脉阻塞16 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已通过院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①符合NVG 诊断相关指标［4］；②均为单眼发病；③签署知情同意书；排除标准：①既往有视网膜凝光治疗史患者；②合并其他原发性眼部疾病患者；③肿瘤继发性NVG 患者；④有抗NVG 药物治疗历史患者。

1.2 方法

对照组：进行小梁切除术治疗，术前行常规消毒后进行球后阻滞麻醉处理，基底结膜瓣选择上方穹隆以分离结膜下组织，做一面积4 mm×3 mm同时厚度为0.5 的巩膜瓣分离至角巩膜缘，将药物浓度为25 mg/mL 的丝裂霉素C 棉片放置结膜瓣、巩膜瓣下保持180 s，取出棉片后对巩膜瓣及结膜囊进行冲洗，冲洗剂选择无菌生理盐水，适当引流房水后，切除2 mm×3 mm 的小梁组织，缝合巩膜瓣及间断缝合球结膜，用无菌生理盐水冲洗后，涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（规格：3.5 g，s.a.Alcon-Couvreur n.v.，国药进准JX20150358）并对眼部进行包扎。术后持续3 d 进行0.5%的左氧氟沙星滴眼液治疗。

联合治疗组：在小梁切除术前进行雷珠单抗治疗，术前3 d 均以3 次/d 的频率给予患者左氧氟沙星滴眼液（规格：5 mL：24.4 mg，山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H20020106），术前冲洗患眼结膜囊，麻醉后在睫状体平部位进针，于玻璃体腔内进行一次雷珠单抗0.5 mg/0.05 mL（规格：2 mg/0.2 mL，Novartis Pharma Schweiz AG，国药进注JS20130052）注射，完毕后用无菌棉棒轻压进针口3 s，防止出血和药物反流。并在雷珠单抗治疗3～6 d 后，患者眼压稳定则可由同一名医师进行小梁切除术，方法同对照组。

1.3 观察指标

1.3.1 两组视力及眼压情况对比

记录治疗前、小梁切除3 个月后患者最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）及眼压情况，检测工具为国际标准视力表［5］及非接触型眼压计（型号：ST-1000，济南欧莱博科学仪器有限，国械注准20202160184）。最佳矫正视力正常范围：≥0.8［5］；眼压正常范围：10～22 mmHg［6］。

1.3.2 两组IL-6、VEGF、PEDF 水平对比

分别在患者治疗前、小梁切除3 个月后用一次性注射器采集患者房水150 μL，并采用酶联免疫吸附实验检测其中PEDF、VEGF、IL-6 表达情况，试剂盒均由美国优尔生科技有限公司提供，操作均按照说明书进行。IL-6 正常值范围：37～46 ng/mL［7］；VEGF 正常值范围：0～160 pg/mL［8］；PEDF 正常值范围：≥240 pg/mL［9］。

1.3.3 两组疗效对比［10］

显效：角膜水肿、视野缩小、眼痛等症状明显改善，眼内压＜22 mmHg 视力基本恢复；有效：角膜水肿、视野缩小、眼痛等症状好转，眼内压：22～32 mmHg，视力明显改善；无效：角膜水肿、视野缩小、眼痛等症状无明显变化甚至出现恶化，眼内压＞32 mmHg，视力无好转。总有效率=（［总眼数-无效眼数）/总眼数］×100%。

1.3.4 两组并发症情况对比

包括眼球疼痛、前房渗血、前房出血及玻璃体积血。

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0 统计学软件分析数据，计量资料采用（±s）的形式表示，组间比较采用t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用卡方χ2检验；均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组视力及眼压情况比较

治疗后联合治疗组BCVA 高于对照组，其眼压低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组视力及眼压情况比较（±s）Table 1 Comparison of visual acuity and intraocular pressure between the two groups（±s）

表1 两组视力及眼压情况比较（±s）Table 1 Comparison of visual acuity and intraocular pressure between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组IL-6、VEGF、PEDF 水平比较

治疗后，两组PEDF 水平均升高，IL-6、VEGF水平均降低，其中联合治疗组IL-6、VEGF、PEDF水平变化更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组IL-6、VEGF、PEDF 水平比较（±s）Table 2 Comparison of IL-6，VEGF，and PEDF levels between the two groups（±s）

表2 两组IL-6、VEGF、PEDF 水平比较（±s）Table 2 Comparison of IL-6，VEGF，and PEDF levels between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组疗效比较

联合治疗组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组疗效比较［n（%）］Table 3 Comparison of therapeutic effects between the two groups［n（%）］

2.4 两组并发症比较

联合组并发症发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组并发症比较［n（%）］Table 4 Comparison of complications between the two groups［n（%）］

3 讨论

NVG 的影响因素较多，其中包括低氧与辐射暴露等外部环境因素，高脂、高龄等生理因素及引起静脉血管损伤的病理因素。多数学者认为NVG发生的主要病理机制为房水中的促血管生长因子表达异常，目前临床对于NVG 主要治疗原则是有效降低眼内压并抑制眼部新生血管的形成［11］。

近些年来，临床采用的青光眼引流阀手术、小梁切除手术等治疗方案均对NVG 患者新生血管的消退及眼内压的降低有一定的临床效果。本文对小梁切除展开研究发现，治疗后对照组BCVA明显升高且其眼压明显降低，与江晓丹等学者研究一致［12］，证实了小梁切除手术对NVG 患者临床症状的缓解效果。同时研究结果还表明，治疗后联合治疗组BCVA 高于对照组，其眼压低于对照组。与龚一波等［13］学者所得结果基本吻合。分析原因为：雷珠单抗属于小分子物质，经注射进入玻璃体腔后可有效刺激房角，缓解房水压力，改善房角关闭及狭窄状态，抑制眼内压升高。而在此基础上进行小梁切除术治疗，在角膜缘有效建立房水引流的新通道，同时在巩膜板层进行覆盖，限制房水引流量，进而起到稳定眼内压力的作用。

NVG 的发生与血管相关因子有密切关联。VEGF 又被称为血管通透因子，能有效促进血管再生；PEDF 是一类丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要存在于视网膜色素上皮，具有抗血管生成、营养神经及抗炎作用；IL-6 是一类活化淋巴细胞分泌产生的多效活性细胞因子，能增强自然杀伤细胞的裂解功能，在有效介导机体炎性反应的发生同时对VEGF 的表达有一定调节作用。本文研究结果显示，治疗后两组PEDF 水平均升高，IL-6、VEGF 水平均降低，其中联合治疗组IL-6、VEGF、PEDF 水平变化更显著，与张培等［14］学者研究观点相符。雷珠单抗作为单克隆抗体对VEGF 有较强的亲和力及特异性，能靶向抑制VEGF-a 的表达，并减少血管渗漏；另一方面，雷珠单抗也能有效抑制血管活性物质和炎性因子的生成，可通过抑制IL-6 转导通路，阻断其直接作用于血管，同时也削弱了IL-6 对VEGF 的诱导作用。进一步研究结果表明，联合治疗组治疗总有效率明显高于对照组，与冯坤等［15］学者研究吻合，间接说明通过雷珠单抗可促进新生血管消退并降低眼内压，进一步提高小梁切除手术的效果。此外，NVG 患者虹膜新生血管刚形成，其血管细小，未形成血管网，未侵袭房角，而雷珠单抗阻止了早期虹膜内新生血管进一步发展，进而加速了血管消退速度。针对安全性进一步分析得：联合治疗组并发症发生率显著更低，提示雷珠单抗的联合使用更有利于提高NVG 手术患者的安全性。

综上所述，小梁切除术联合雷珠单抗治疗对NVG 有明显的疗效，更有利于改善患者IL-6、VEGF、PEDF 水平，安全性更高。