血清CysC、RBP 及甲状腺相关指标与2 型糖尿病患者肾损伤的相关性

王蕾 李梓 翟虹

2 型糖尿病（Type 2 diabetic mellitus，T2DM）主要为血糖浓度升高的一种代谢性紊乱疾病，常见多发病于老年群体，且近年来我国T2DM 的发病率呈不断上升趋势［1］。T2DM 患者如得不到及时的诊治，会引发多种并发症，而糖尿病肾损伤是常见的并发症之一，具有致残率高、死亡率高的风险，最终可发展为肾衰竭，是导致T2DM 患者死亡的重要原因之一［2］。因此，预测T2DM 患者早期肾损伤风险很有必要。胱抑素C（cystatin C，CysC）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可在近端小管中被完全分解代谢，当肾功能降低时，其表达水平会显著上升，是目前反映肾小球滤过功能的理想标志物之一［3］。视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein，RBP）是一种转运蛋白，其水平与肾小管功能密切相关，且在多种慢性疾病的病理生理中具有重要作用［4］。此外，肾脏疾病与甲状腺相关指标存在一定的相关性，肾脏疾病患者常伴有甲状腺激素分泌异常，进而影响肾脏的生理功能［5］。因此，本研究分析T2DM 患者的血清CysC、RBP 和TSH、FT3、FT4 等甲状腺相关指标，探讨其与肾损伤的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2023 年1 月蚌埠市第一人民医院内分泌科收治的102 例T2DM 患者为研究对象，并按是否发生肾损伤将患者分为肾损伤组（n=41）和非肾损伤组（n=61）。纳入标准：①T2DM 及肾损伤均符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［6］中的相关诊断标准；②认知及沟通正常；③研究所需资料完整；④患者对本研究内容知情并自愿参与。排除标准：①合并肝肾功能不全者；②合并恶性肿瘤；③近90 d 内服用激素类药物或影响肾功能的药物；④甲状腺功能减退；⑤合并凝血功能障碍者。另根据尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate，UAER）对肾损伤组进行肾损伤程度分级［7］：轻度肾损伤（20 μg/min≤UAER＜200 μg/min）23 例，重度肾损伤（UAER≥200 μg/min）18 例。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集通过查阅病历的方式收集患者的基线资料及实验室检测指标，基线资料：年龄、性别、T2DM 病程、冠心病史、高血压史等。实验室检测指标：总胆固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、尿微量白蛋白（Urine microalbumin，MAlb）、CysC、RBP、血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（free thyroxine，FT3）、游离甲状腺素（free triiodothyronine，FT4）。

1.2.2 样本采集与检测

1.2.2.1 血清检测 患者入院第二日清晨采集空腹静脉血5 mL，将血液标本以3 000 r/min（离心半径8 cm）离心10 min，取上清液，置于-80℃保存，待测。采用Beckman AU5800 型全自动生化分析仪及配套试剂检测TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c。采用化学发光法检测TSH、FT3、FT4，仪器为深圳新产业MAGLUMI X3，试剂盒均来源于深圳市新产业生物医学工程股份有限公司。采用胶乳免疫比浊法检测CysC、RBP，试剂盒均来源于北京九强生物技术股份有限公司。

1.2.2.2 尿液检测 用特定仪器收集患者2～5 h 尿液，记录总量，采用化学发光法检测MAlb，并计算UAER，试剂盒来源于深圳市新产业生物医学工程股份有限公司。以上检测均由本院检验人员按照说明书操作完成。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件进行统计分析，计数资料用以n（%）表示，行χ2检验，计量资料用（±s）表示，行t检验。Logistic 回归分析T2DM 患者发生肾损伤的独立危险因素，绘制受试者工作曲线（ROC）分析血清CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 对T2DM 患者发生肾损伤的预测价值，Spearman 相关分析CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 与肾损伤严重程度的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

102 例T2DM 患者中，发生肾损伤有41 例，占比40.20%。肾损伤组和非肾损伤组患者的高血压史、CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 等比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%），（±s）］

2.2 T2DM 患者肾损伤的Logistic 回归分析

以T2DM 患者是否发生肾损伤为因变量，将高血压史、CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 等因素为自变量进行Logistic 回归分析。Logistic 回归分析显示，CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 均是T2DM 患者肾损伤的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。

2.3 CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 对T2DM 患者肾损伤的预测价值

ROC 曲线显示，CysC、RBP、TSH、FT3、FT4 及联合检测曲线下面积为0.907、0.672、0.921、0.608、0.823、0.988，其中联合检测的预测价值高于单一检测指标，敏感度0.976、特异度0.885。见表3、图1。

图1 ROC 曲线分析Figure 1 ROC curve analysis

表3 CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 对T2DM 患者肾损伤的预测价值Table 3 Predictive value of CysC，RBP，TSH，FT3 and FT4 on renal injury in patients with T2DM

2.4 CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 与T2DM 患者肾损伤严重程度的相关性分析

Spearman 分析表示，血清CysC、RBP、TSH 与T2DM 患者肾损伤严重程度呈正相关（P＜0.05）；FT3、FT4 与T2DM 患者肾损伤严重程度呈负相关（P＜0.05）。见表4。

表4 CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 与T2DM 患者肾损伤严重程度的相关性分析Table 4 Correlation analysis of CysC，RBP，TSH，FT3 and FT4 with the severity of renal injury in patients with T2DM

3 讨论

我国约有超过1 亿的糖尿病患者，是全球糖尿病患病率最高的国家，而其中85%～95%为T2DM患者，随着社会水平的不断发展以及老龄化的加剧，我国的糖尿病患病率近年来也呈不断上升趋势［8］。肾脏是糖尿病损伤的重要器官，T2DM 患者长时间在高血糖状态，会导致多个器官引发慢性并发症，肾损伤为最常见的并发症之一，可最终导致终末期肾病。大部分患者确诊肾损伤时已经是不可逆的受损，严重影响患者的身体健康。因此，早期诊断以及预测T2DM 患者肾损伤具有重要的临床意义。

本研究结果提示以上指标与T2DM 患者肾损伤密切相关，可作用早期诊断T2DM 患者肾损伤的生物指标。CysC 是一种非糖基化碱性蛋白，对于肾脏的调节、发育起着关键作用。Cys C 具有分子质量较小、呈中性电荷，可在肾小球中自由通过，且可被近曲小管吸收，被完全分解、分离，其在慢性肾病的诊断价值已得到研究证实。本研究中，CysC与T2DM 患者肾损伤严重程度呈正相关，且其敏感度及特异度均较高，可能因T2DM 患者在发生肾损伤时，可降低唯一能清除Cys C 的肾脏代偿能力，而血清中的Cys C 也随之增高，且随着疾病的发展，水平也呈上升趋势，与于运等［9］研究报道相符，提示其可作用T2DM 患者肾损伤预测指标。国外研究［10］也表示，当肾功能受损时，Cys C 在早期已出现异常表达，且敏感度及特异度较高，可为预测肾损伤提供临床参考。RBP 由肝脏合成的一种蛋白质，分解及代谢均在肾脏中进行，当肾小球滤过膜受损时，RBP 水平会逐渐提高，因此，其是反映肾功能损伤程度的重要标志物之一。本研究与既往研究［11］相符，另本研究中RBP虽然对T2DM 患者肾损伤具有一定的预测价值，但特异度较低，提示需和其他指标联合检测以降低漏诊、误诊。

甲状腺与人体代谢存在着一定的联系，其能对蛋白质、脂类、细胞糖类等的合成与分解起到调节作用，且对细胞生长、组织形态分化等均具有重要的促进作用［12］。FT3 及FT4 主要由甲状腺上皮细胞合成，当肾功能正常时，会与血浆蛋白结合而不被肾小球滤过，当肾功能受损时，血浆清蛋白滤过肾小球，机体会因此丢失大量清蛋白，直接影响甲状腺激素的合成，最终FT3 及FT4 水平降低。因此，本研究中肾损伤组的血清FT3 及FT4 会降低，与王洁等［13］研究一致，提示肾损伤可能影响着甲状腺功能，而长期的肾受损可能导致甲状腺功能减退。甲状腺相关的另一个指标—TSH，其由垂体腺分泌，被认为是敏感度及特异度最高的甲状腺功能减退指标［14］。本研究中TSH 预测T2DM 患者肾损伤的曲线下面积为0.921，且具有较高的敏感度和特异度，可作用预测T2DM 患者肾损伤的一项重要检测指标。TSH 还可对FT3 及FT4 的合成和分泌具有一定调节作用，有研究表示［15］，当FT3 及FT4 的水平下降时可通过垂体细胞分泌、合成TSH，进而对FT3及FT4 的合成起到促进作用。常晓楠等［16］研究表明，FT3 及FT4 降低或TSH 水平提高均可能增加肾损伤的发生风险。可见，甲状腺相关指标对于T2DM 患者肾损伤存在着一定的相关性，而本研究中TSH 与T2DM 患者肾损伤严重程度呈正相关，而FT3、FT4 与T2DM 患者肾损伤严重程度呈负相关，提示甲状腺相关指标均可作为早期诊断及预测T2DM 患者肾损伤的检测指标。此外，本研究结果提示可通过多指标联合检测的方式来预测T2DM患者肾损伤情况。

综 上，CysC、RBP、TSH、FT3 及FT4 均 与T2DM 患者肾损伤的发生密切相关，且上述因子联合检测可更有效的预测T2DM 患者肾损伤。