小胶质细胞极化在卒中后认知障碍神经炎症损伤中的作用机制及中药药理的研究进展

王语晴，刘欣欣，侯志涛，陈晶

〔摘要〕 神经炎症是卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）神经损伤、空间和记忆能力下降的主要机制之一。当中枢神经系统受到刺激时，小胶质细胞作为免疫效应细胞被激活，并通过自身表型转换启动免疫级联反应，释放细胞因子等参与神经炎症反应。诱导小胶质细胞从促炎性M1表型向抗炎性M2表型极化，能够促进组织神经功能的修复再生，减轻脑卒中损伤后的炎症反应和认知损害。中药单体、活性成分及复方可以靶向调节小胶质细胞表型转化，保护大脑神经元免受炎症影响，通过减少神经元凋亡来调节学习记忆能力。基于此，本文就小胶质细胞极化在PSCI神经炎症损伤中的作用及中医药潜在的调控机制进行综述，以期为中医药治疗PSCI提供新的研究思路。

〔关键词〕 小胶质细胞极化；神经炎症；卒中后认知障碍；中药；作用机制

〔中图分类号〕R255       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.08.027

Research progress on the mechanism of action for microglial polarization in neuroinflammatory injury in post-stroke cognitive impairment and pharmacological actions of related Chinese medicines

WANG Yuqing， LIU Xinxin， HOU Zhitao， CHEN Jing*

School of Basic Medical Sciences， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Neuroinflammation is one of the main mechanisms of neurological injury and spatial and memory decline in post-stroke cognitive impairment （PSCI）. When the central nervous system is stimulated， microglia are activated as immune effector cells and participate in neuroinflammatory responses by switching their own phenotypes to initiate the immune cascade and releasing cytokines. Inducing microglia to polarize from proinflammatory M1 phenotype to anti-inflammatory M2 phenotype can promote repair and regeneration of tissue neurological function， and reduce post-stroke inflammatory responses and cognitive impairment. Single herbs and their active ingredients， as well as compound formulas of Chinese medicine can target and regulate microglial phenotypic transformation， protect brain neurons from inflammation， and modulate learning and memory ability by reducing neuronal apoptosis. Based on this， this paper reviews the role of microglial polarization in neuroinflammatory injury in PSCI and the potential regulatory mechanism of Chinese medicine， with the aim of providing new research ideas for the treatment of PSCI with Chinese medicine.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 microglial polarization; neuroinflammation; post-stroke cognitive impairment; Chinese medicines; mechanism of action

卒中后認知障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指由脑卒中引起的从轻度认知障碍到痴呆的一系列综合征，是脑卒中的主要并发症之一[1]。流行病学资料显示，脑卒中是导致患者发生血管性死亡的主要原因，新发病例以缺血性脑卒中为主，且超过1/3的中风患者可能会出现PSCI[2]。脑卒中发生后导致的认知功能障碍会持续存在，并可呈加速式下降[3]。因此，记忆和认知评估对于中风后的恢复具有重要意义。PSCI的潜在机制尚不清楚，可能是脑血管性机制和脑神经退行性机制相互作用的结果。病理学研究发现，当脑血管发生破裂或堵塞引发相应供血区脑灌注不足时，海马CA1区内的小胶质细胞（microglia， MG）会被激活并诱导神经炎症反应，导致大量神经元细胞凋亡，进而诱发相关认知功能障碍[4]。BACK等[5]建立急性缺血性痴呆大鼠模型，通过组织学检查发现，大鼠同侧皮质中的星形胶质细胞激活显著增加，局部MG活化明显，提示PSCI的发生可能与海马CA1区神经炎症反应、MG被激活有关，而非梗死体积本身。在脑组织发生缺血、低氧或在炎症微环境的影响下，MG常常会被激活为功能状态、基因表达模式与表面标志物迥异的两种表型，即M1表型（经典激活型）与M2表型（替代激活型），这一过程即小胶质细胞极化[6]。目前，对于中枢炎症反应的研究已不局限于广泛地抑制MG活化，而是倾向于诱导MG从促炎性M1表型转化为抗炎性M2表型，即调节M1与M2的比率[7]，以MG表型为靶点有助于了解PSCI的病理过程。脑卒中在中医学中又称为“中风”，气血逆乱，阴阳失衡，上犯于脑则发为中风。中医文献中并无有关PSCI的病名记载，但就反应迟缓、遇事善忘、呆傻愚笨等临床症状而言，可将其归属于“痴呆”的范畴。《杂病源流犀烛·中风》中就有“中风后善忘”之论。中医药以其多靶点、多成分、多通路的作用特点参与调控卒中后MG表型的早期转变，以实现MG极化平衡，发挥靶向抑制炎症反应、促进卒中后神经元和脑组织损伤的修复作用[8]。基于此，文章就MG极化在PSCI中的作用及机制进行综述，通过探讨中药调控相关信号因子和信号通路加快M2型极化的药理作用，以期对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）前期状态PSCI提供一种新的靶向治疗方法。

1 MG在PSCI中的作用及机制

1.1  MG介导PSCI的神经炎症反应

神经炎症属于神经系统的炎症反应，涉及卒中的所有阶段，包括脑组织前期神经元损伤及后期修复。脑卒中后炎症级联反应的增加可加剧包括学习记忆、思维能力在内的认知水平衰退。NARASIMHALU等[9]在研究炎症水平与PSCI的关联时发现，白细胞介素（interleukin， IL）（IL-8、IL-12等）炎症水平与患者的认知状态密切相关。神经炎症反应是一个渐进发展的级联过程，主要表现为神经胶质细胞的活化和增生、相关炎症因子的表达以及神经元的凋亡和坏死。MG属于神经胶质细胞的一种，占中枢神经系统（central nervous system， CNS）细胞总数的5%～10%，能够向神经元发送信号，通过高频的交流沟通，加强对神经元的支持和监测以调节大脑行为反应。有研究发现，神经元与MG之间通过IL-33来调节神经元突触的形成和重塑，在海马区驱动经验依赖性突触重塑有助于小鼠记忆的巩固，从而维持神经回路的正常功能与发育[10]。MG作为脑内的主要免疫细胞，其活化被认为是CNS促炎和抗炎环境的主要来源，其介导的神经炎症反应影响着认知功能。由缺血诱导的神经炎症反应过程中，激活的MG会释放IL-12、白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等多种损伤性炎症因子，这将显著降低神经干细胞分化成功能性神经元，特别是胆碱能神经元的能力，引发认知障碍[11]；另外研究还发现，激活的MG会加重血脑屏障损伤，血脑屏障功能受损时，其表面的葡萄糖转运蛋白数量减少或重新分布，导致脑能量代谢不足，引起脑组织受损，出现认知障碍[12]。当抑制MG激活后，受损的程度则会减轻。栀子的天然提取物GJ-4能够显著改善脑功能障碍，研究发现这与抑制MG的激活，减少炎症蛋白的表达密切相关[13]。因此，抑制脑卒中后MG介导的神经炎症的激活，可以有效缓解认知功能的损伤。

1.2  MG极化对神经炎症的双向调节作用

MG作为大脑神经炎症的主要参与者，在病理条件下具有经典激活的促炎M1型和替代激活的抗炎M2型两种不同的激活状态，且二者之间存在表型转换，介导神经炎症或神经保护效应。比如，在脊髓损伤中，增加铁离子和TNF的浓度可以使MG由M1转变为M2表型[14]。MG存在的这种矛盾的双向极化状态，既参与脑卒中损伤后“炎性损伤”导致的认知功能下降，也参与“促进修复”后的认知能力的改善[15]。在脑卒中损伤后早期，MG会迅速到达损伤部位，在脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、γ干扰素（interferon-γ， IFN-γ）等促炎分子诱导下，通过Toll样受体（Toll-like receptor， TLR）等释放大量炎症因子，极化为M1型[16]。M1型MG可以上调诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）、表面受体（CD16/32）、主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complex-Ⅱ， MHC-Ⅱ）的表达，还能释放IFN-γ、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23等大量的炎症因子以及趋化因子CC族趋化因子配体（CC chemokine ligand， CCL）（CCL2、CCL4、CCL5、CCL8等），提高CNS对伤害性刺激的防御清除能力[17]。但同时又会出现神经炎症反应导致神经元损伤、丢失或脱髓鞘，发挥细胞毒性作用，所以M1型又被称为促炎/神经毒性型。在脑卒中损伤后期，MG则会向M2表型转换。M2型MG能够被IL-4/IL-3诱导，分泌IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）等高水平的抗炎细胞因子、胰岛素生长因子（insulin-like growth factors， IGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors， VEGF）等神经营养因子，并表达与免疫分解相关的因子CD206和精氨酸酶-1（arginase-1， Arg-1来降解神经毒性蛋白，最终阻断促炎反应，促进组织愈合和神经元修复，故M2型又称抗炎/神经保护型[18]。常用的M1表型MG特异性表面标志物包括MHC-Ⅱ、CD16/32/80/86/40等，M2表型表面标志物为Ym1、Arg-1、CD206/68等[19]。M1/M2表型细胞标志物的变化是机体脑卒中损伤后最早出现的炎症表现。既往研究显示，脑缺血模型脑组织中iNOS信号在3～4 d内增加约为正常水平的3倍，达到峰值，随后在第7天时开始降低，而Ym1在第11～13天才达到峰值[20]。观察早期胶原酶诱导的小鼠脑出血模型发现，M1表型MG占主导地位，此时小鼠体内炎症因子水平处于升高状态且加剧了认知损伤，随后被M2型所取代，起到改善中枢炎性损伤、抑制神经元凋亡及修复损伤神经等作用[21]。上述证据将MG极化与脑卒中后的炎症反应联系起来，理论上，如果维持正常的M2激活状态，减少M1的过度激活，不失为一种有效干预PSCI病理过程的研究策略。

1.3  M1/M2表型转换的作用机制

炎症因子、膜受体、转录因子、离子通道蛋白等表达水平是神经疾病的重要调节靶标，能够发出表型转換信号。另外，不同信号转导途径也能靶向调控MG的极化过程。下文对调控MG表型转换的相关信号因子以及迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1， HMGB1）/TLR4/核转录因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）、Janus酪氨酸蛋白激酶/信号转导和转录激活子蛋白（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription， JAK/STAT）、白细胞介素-33/生长刺激表达基因2蛋白（interleukin-33/growth stimulation expressed gene 2， IL-33/ST2）等信号通路的作用和机制进行探讨。

1.3.1  相关信号因子对MG表型的调控  脑缺血早期，受损神经元会诱导大量谷氨酸释放，介导Ca2+通道开放，引起Ca2+超载性损伤，诱导神经元凋亡[22]。缺血脑损伤后期，內流的Ca2+激活钙调磷酸酶/活化T细胞核因子信号通路，促使缺血半暗带存活的神经元大量分泌IL-4。IL-4通过进一步诱导IL-4R和过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ， PPAR-γ）的活化，导致MG从促炎表型极化为抗炎表型，促进脑缺血损伤修复及认知记忆的形成[4]。既往研究在认知功能损害的衰老动物体内观察到了IL-4的降低及炎症因子的增加，而IL-4基因敲除的脑缺血小鼠则认知、感觉运动障碍加重，并伴有M2型极化障碍[23]。β淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）寡聚体是AD发病机制中的核心致病物质，在PSCI患者脑组织中，也发现了Aβ的沉积[24]。NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3）作为Aβ的感受器，参与炎症MG的活化[25]。缺血性脑卒中发生后，MG内NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a card domain， ASC）、procaspase-1效应蛋白会组装成NLRP3炎症小体，触发pro-Caspase-1向Caspase-1转化并催化IL-1β和IL-18的成熟与分泌，导致慢性神经毒性，加重脑损伤[26]。研究发现，下调NLRP3炎症小体有助于诱导M2表型分化，减少APP/PS1小鼠体内Aβ沉积[27]。髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2， TREM2）是一种主要表达于MG中的跨膜受体，TREM2的过表达可以通过降低iNOS和促炎细胞因子表达水平抑制M1活化，并通过增加Arg-1和抗炎细胞因子表达水平增强M2表达[28]。miR-124是一种在MG中高度表达的脑特异性miRNA，在神经退行性功能方面发挥着重要作用[29]。病理条件下，miR-124下调可导致小胶质细胞M1极化增加，加剧神经炎症损伤[30]。YANG等[31]研究发现，通过上调脑损伤小鼠体内的miR-124表达水平，可以抑制M1极化相关的TLR4信号传导途径，减少炎症因子释放，增加M2标志物表达，从而减轻神经炎症反应。CCAAT增强子结合蛋白-α（CCAAT/enhancer-binding protein-alpha， C/EBP-α）在M1型MG中存在高度表达，研究脑出血小鼠模型时发现，miR-124可与C/EBP-α的3个非翻译区结合并下调C/EBP-α表达水平，促进MG发生M2极化，有助于神经元修复[32]。

1.3.2  HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路对MG表型的调控  HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路是目前被研究较多且明确与MG表型转化相关的通路。HMGB1广泛表达于CNS中，是真核细胞广泛表达的一种高度保守的细胞核非组蛋白，HMGB1可作为炎症因子，激活MG并加剧脑损伤，脑中HMGB1水平升高也会引起记忆异常[33]。脑损伤状况下，HMGB1由核进入细胞浆内，与TLR结合[34]。TLR是一类主要表达于免疫细胞上的跨膜受体，TLR4活化会招募下游的适配器蛋白髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）快速激活NF-κB，促进TNF-α、iNOS、IFN-γ等炎症介质表达，引起细胞M1活化明显增加，发生炎症反应[35]。另外，核因子红系相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2， Nrf2）可以通过下调NF-κB促进抗炎表型转化[36]。Nrf2是近年来发现的脑卒中和神经退行性疾病中调节MG的重要靶点，影响脑出血后血肿清除、水肿形成，以及继发性神经功能缺损[37]。

1.3.3  JAK2/STAT3信号通路对MG表型的调控  JAK/STAT信号通路由酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT组成。STATs是JAK的下游靶点，STAT3与JAK2结合后可导致STAT3磷酸化并发生核转移，随后启动编码促炎细胞因子和趋化因子靶基因的转录。YANG等[38]发现激活JAK2/STAT3信号通路可通过增加IL-1β的表达，诱发缺血性脑病鼠脑部损伤和认知行为异常。STAT3在AD小鼠的脑组织中的表达增高，可能与AD的慢性炎性损伤有关[39]。细胞因子信号转导抑制因子SOCS1、SOCS3通过与JAK结合能够抑制STAT1及STAT3的促炎反应，增强SOCS信号来缓解炎症反应并促使M2表型极化[40]。

1.3.4  IL-33/ST2信号通路对MG表型的调控  IL-33/ST2信号通路能够通过影响神经功能、脑梗死体积和调节卒中后炎症反应等来影响卒中严重程度。大脑中动脉阻塞改善后的小鼠IL-33 mRNA和ST2表达水平显著升高[41]。研究还发现，MG通过吞噬作用可以清除Aβ以及修剪突触来影响AD的发生，Aβ的过度刺激会使M1型大量表达，而M2型却受到抑制，造成M1/M2稳态失衡[42]。IL-33能够抑制脑内Aβ的分泌并加强MG的清除作用[43]。此外，IL-33通过诱导MG增殖上调促炎因子IL-1β和TNF-α的同时，对抗炎因子IL-10的表达也起到了上调作用[44]。通过激活IL-33/ST2信号通路，可以上调MG中IL-10及其他M2型基因的表达，有助于减轻脑卒中后的神经炎症反应和神经元损伤；而IL-33的受体ST2缺乏将向M1型状态转变，加剧急性脑缺血再灌注损伤后的脑梗死面积[41]。但也有数据表明，IL-33对M1/M2表型转换的调节作用以及延缓脑缺血损伤的有效期可能在24～72 h内，且IL-33的过表达也可能加剧中风小鼠的肺部感染和死亡[45]。

1.3.5  其他信号通路对MG表型的调控  p38是促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）的一个经典分支，激活p38 MAPK途径会产生促炎效應，促进MG向M1型极化[46]。研究显示，IL、LPS、TNF-α的刺激可以激活p38而活化MG，促进炎症因子和趋化因子的产生以及NLRP3炎症小体的激活[47]。Notch与细胞内炎性表达密切相关，是参与调控MG功能、活化炎症相关因子的重要信号通路之一。Notch通路比较复杂，主要由Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白、下游靶基因4部分组成。缺血性脑卒中后损伤发生后，MG中Notch信号通路的表达增强，Notch受体被切割，释放出Notch胞内结构域NICD，诱导下游靶基因如Hes家族成员和NF-κB发生活化，其中炎症因子TNF-α、IL-1β，M1表型标志物iNOS以及Notch1、Hes1蛋白表达水平显著升高[48]。此外，MG激活与PPAR通路也相关，在缺血缺氧环境中，PPARγ蛋白和M2表型标志物CD206表达会上调[49]。研究发现，安脑平冲方可能通过激活PPARγ信号通路发生M2型极化，减轻氯化血红素干预BV2细胞的炎症反应[50]。上述研究表明，促进M2表型极化，发挥M2型小胶质细胞的修复抗炎特性，对脑卒中后的损伤及PSCI的防治具有重要意义。

2 中药调控MG表型转化改善PSCI的药理作用

2.1  单味中药及有效成分作用机制

雷公藤红素为雷公藤根茎的提取物，具有良好的抗炎活性[51]。JIANG等[52]研究脑缺血模型大鼠时发现，雷公藤红素能够有效调节IL-33/ST2信号通路，介导MG向M2表型极化，显著抑制大鼠体内炎症反应，减少神经元坏死，改善颅脑损伤。此外，积雪草提取物积雪草酸改善大鼠蛛网膜下腔出血后细胞凋亡的作用机制可能也与激活IL-33/ST2信号通路相关[53]。杨云方等[30]发现，五味子能够上调miR-124，促进TLR4下游蛋白MyD88的表达，抑制TLR4信号通路，阻止NF-κB入核，减少炎症因子的表达。白藜芦醇能够激活JAK/STAT/SOCS3信号通路，释放抗炎因子IL-10，限制MG活化[54]。姜黄素通过JAK/STAT/SOCS1信号通路诱导M2样MG表型，改善神经功能[55]，还能激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素蛋白（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin， PI3K/AKT/mTOR）信号通路[56]，促进短暂性脑缺血小鼠体内发生M2型极化，减少小鼠脑梗死体积，减轻神经炎症[57]。此外，研究还发现，姜黄素的有效物质苯丙酰基可以抑制Notch信号通路的激活，减少白三烯、前列腺素等炎症因子的释放[58]。Tau蛋白的过度磷酸化在胞内形成神经元纤维结，诱导MG激活并释放促炎因子是AD的发病机制之一，也是PSCI的重要影响因素[59]。远志皂苷具有消除神经炎症的作用，可以抑制MG中的NLRP3炎性体活化，保护大脑神经元免受炎症影响，减少Aβ和磷酸化Tau蛋白的异常聚集[60]。同时，远志皂苷可以调节多条神经信号通路，通过下调NF-κB信号通路来保护SH-SY5Y细胞免受Aβ42寡聚体诱导的MG所介导的炎症[61]，也能够以激活Nrf2介导的血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）信号通路的方式来减轻MG炎症反应，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的释放[62]，即增加Nrf2活性，可降低M1型MG的活化和增殖。研究显示，Nrf2/HO-1信号通路负调控IL-6、IL-1β、TNF-α和Cleaved Caspase-3表达，发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡、抑制细胞毒性的作用，而Caspase-3水平升高会增加缺血再灌注后的脑损伤[63]。此外，在缺血性脑卒中模型中，人参皂苷Rg1[64]、青蒿提取物异泽兰黄素[65]、红景天苷[66]等可以调节MG介导的细胞因子和相关介质，诱导M1促炎向M2抗炎表型转变，发挥保护神经元活性、促进神经可塑性以及改善认知功能的作用，但具体机制尚不明确。

2.2  中药复方作用机制

大量动物实验证实，补阳还五汤对脑缺血后的炎症反应具有保护和修复作用，有助于脑神经功能恢复。甘海燕等[67]认为，补阳还五汤通过抑制大脑中动脉阻塞模型大鼠M1型MG表面标志物iNOS及其分泌的促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表达，促进M2型MG表面标志物CD206、Arg-1及其分泌的抗炎因子IL-10和TGF-β mRNA表达以实现M1型向M2型转化。苏合香丸也可以降低血清中IL-6、TNF-α等炎症因子的表达，抑制Aβ诱导的p38 MAPK、JNK、Tau蛋白磷酸化水平，提高神经递质转运活性，保持大脑兴奋性[68]。龙血通络胶囊通过靶向JAK1/STAT3信号通路的磷酸化，下调iNOS、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）蛋白的表达来治疗恢复期的缺血性中风[69]。戴建业等[34]发现，加味温胆汤能够升高M2型MG比例，增加血清中抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13的表达，并下调海马区HMGB1、TLR4、NF-κB蛋白的表达水平，其作用机制可能是通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB通路，使MG由M1型向M2型转化，从而加速神经元修复。

3 总结与展望

神经炎症对脑卒中后脑神经元的影响作用，取决于炎症反应的持续时间和MG激活的表型，通过干预MG极化，启动M1向M2表型转化，被认为是治疗神经退行性疾病的一种有效策略。综上所述，MG激活所介导的神经炎症反应是PSCI发病的关键作用机制，其中NLRP3、HMGB1/TLR4/NF-κB、JAK2-STAT3、p38 MAPK和Notch信号通路可以促进MG表型极化为M1，发生炎症反应。而IL-4、TREM2、miR-124、IL-33/ST2、PPAR信号通路则与M2抗炎表型相关。中药单体、活性成分及复方可以靶向调节MG表型转化，在防治PSCI方面发挥了神经保护以及促进脑损伤修复的作用。阴阳学说是中医学理论体系的研究基础，任何阴阳的偏盛、偏衰均会造成机体的病理性表现。脑卒中损伤发生后，MG发生极化，其中M1型较M2型占优势，此时促炎与抗炎之间的平衡被打破，并在一定条件下发生表型转化。因此，从中药治疗的角度通过一系列信号转导途径靶向调节MG极化状态的平衡，探讨中药对脑卒中后神经炎症的影响，协调两种表型在脑损伤微环境中促炎与抗炎的关系，才能达到阴阳平衡的目的。但M1/M2型极化方向不能完整地显示MG的作用，对于其免疫功能的认识也并不全面，临床研究较少。另外，目前中医药对MG表型转化的调控机制研究尚浅，今后中医药干预PSCI的研究应主要集中于表型极化的具体调控机制。

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（本文编辑  周  旦）