基于技术审评的第二类创面敷料产品相关问题研究

牛丹 薛莉 山西省药品审评中心（山西省医药与生命科学研究院） （山西 太原 030006）

内容提要： 文章汇总了山西省药品审评中心在第二类创面敷料技术审评过程中发现的问题，并进行描述与分析。以期为医疗器械注册申请人准备注册申报资料及技术审评人员进行技术审评提供参考。

皮肤作为人体最大的器官，在感知外界刺激、调节体温、调控水分蒸发、保护体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性损害、抵御病原微生物的侵袭等过程中发挥着重要的作用[1]。当皮肤病变或者受到烧烫伤、机械性损伤时，会导致皮肤屏障功能受损，引起水分、蛋白质流失、新陈代谢及免疫系统等相关问题。皮肤愈合一般需要三四周的时间，在自动愈合的过程中往往会形成瘢痕，严重影响美观。创面敷料的使用，主要是通过对非慢性创面的覆盖和护理，将创面与外界物理隔离，为创面愈合提供微环境，并阻止病原微生物的感染，同时可以辅助改善或预防病理性瘢痕的形成。

1.创面敷料常见的类别

随着现代医学及材料科学的不断发展，以及湿性伤口愈合理论的出现，创面敷料逐渐呈现功能化、多样化。依据物理性状不同，创面敷料可分为：创面敷贴（粘贴型、普通型）、粉末敷料、凝胶敷料、水胶体敷料、纤维敷料、泡沫敷料、液体膏状敷料等[2]。

依据产品的结构组成不同，创面敷料可分为：①传统型创面敷料：主要为纱布、棉垫、绷带等，其吸收创面渗出液能力强，成本低，但对伤口无保湿作用，伤口愈合的过程中，肉芽组织易嵌入纱布网眼中，换药时导致二次机械损伤。②化学合成敷料：常见的有水胶体敷料、凝胶敷料、泡沫敷料、纤维敷料等，此类敷料为伤口愈合提供了湿润低氧环境，保证伤口渗出液不黏连创面，促进伤口愈合，避免二次机械损伤。③生物敷料：天然生物敷料包含同种自体皮、同种异体皮、异种皮；合成生物敷料主要为胶原敷料。此类敷料具有良好的生物相容性、可降解性、保湿性等特点。④复合型敷料：此类敷料是通过冻融、辐射交联、化学交联等方法，将聚乙烯醇、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷等高分子材料与海藻酸盐、壳聚糖纤维、合成胶原等材料共混，制成复合敷料，通过调节组成比例，使合成敷料的保湿型、吸水性，阻隔性、生物相容性达到理想状态。

2.创面敷料审评相关问题讨论

2.1 产品的结构组成及适用范围

企业申报产品中经常出现含有抗菌成分、植物提取物、化学药物、中药等发挥药理学作用的组成，以及适用范围的描述不属于医疗器械的作用范畴或者超出第二类器械范围的情况，针对上述情况，提出以下建议：申报产品应符合《医疗器械分类目录》[3]（国家总局2017第104号公告）、《医疗器械分类规则》以及国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心发布的各分类界定通知文件[4]。第二类敷料创面敷料产品所含成分不应具有药理学作用且所含成分不可被人体吸收；申报产品使用时不得接触真皮深层及其以下组织、不用于防组织或器官黏连、只用于非慢性创面。

2.2 产品的分类原则及管理属性

第二类创面敷料主要通过物理覆盖和屏障创面，吸收创面渗出液或向创面排出水分，对创面及其周围皮肤进行护理。申报企业需要根据自身产品的作用机制，提交资料证明产品吸收创面渗出液或向创面排出水分的能力；对于形成物理保护膜的产品，需提供产品成膜性的相关佐证资料。

针对企业申报产品中的分类问题，汇总为以下几点：①不按照医疗器械管理的产品：只用于完整皮肤，不用于创面的产品。如：由山茶油和水组成的皮肤保湿液，涂抹于完整皮肤上，利用山茶油不溶于水的性质护理皮肤；也用于长期卧床患者，通过涂抹本产品起到润滑皮肤、保湿作用；由浸润过水、防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、葡萄糖酸钠溶液的无纺布做成的皮肤清洁湿巾，一次性使用非无菌产品，主要用于在造口护理和失禁护理中清洁周围完整皮肤，不用于创面[5]。②建议按照Ⅰ类医疗器械管理：间接接触创面的产品。如：压力绷带通过捆绑到患者某个部位，对其施加压缩力，间接作用于创面，一次性使用非无菌产品，用于加压包扎，达到消除腔隙、临时止血（非动脉止血）、保护手术切口等作用；由背衬和胶组成的医用防水弹力胶带，一次性使用非无菌产品，使用时，粘贴于完好皮肤，用于将敷料粘贴固定于创面或将其他医疗器械固定到人体的特定部位，不与创面直接接触，粘贴部位为完好皮肤[6]。③需按照药械组合进行申报的产品：申报产品中含有发挥药理作用的成分。如：由卡波姆、表皮生长因子、茶树油、胡萝卜提取物、缓冲盐组成的创伤修复凝胶，为一次性使用无菌产品。产品一方面通过凝胶在创面表面形成一层凝胶膜，起物理屏障作用，隔离外界细菌对创面的感染；另一方面，表皮生长因子可刺激皮肤上皮细胞和成纤维细胞增殖，促进新生血管形成，皮肤创面愈合速度加快，缩短创面炎症周期，其中表皮生长因子发挥了药理学及免疫学作用。

由给凝胶器、羧甲基纤维素钠凝胶组成的伤口愈合凝胶敷料，其中羧甲基纤维素钠凝胶由羧甲基纤维素钠、甘油、次没食子酸铋、明胶和纯化水组成，一方面利用羧甲基纤维素钠水凝胶吸收伤口渗出液，另一方面通过所含次没食子酸铋的收敛性，使受伤局部的微血管收缩，并降低血管的通透性，产生一定的止血作用和减少炎性渗出的作用，其中次没食子酸铋发挥了药理学作用[5]。

2.3 产品的生物学特性研究

生物学评价的目的是预测医疗器械与人体接触的潜在危害性，依据现有的科学技术能力和水平，尽可能多的提供医疗器械在人体应用时的安全性信息，将不安全的风险降低到最低程度，目前生物学评价所依据的标准为ISO10993、GB/T16886系列标准以及《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》[7]（国食药监械[2007]345号）。生物学评价需要考虑每种材料和最终产品所有潜在的生物学危害，但不是所有潜在危害都需进行生物学试验，生物学试验应考虑器械与人体接触的性质、特点、频次、时间等因素。即使试验结果为阴性也不能保证无生物学危害，还需要对器械在临床使用中的非预期的不良反应或不良事件进行跟踪观察。生物学评价并不是某一个阶段的工作，它贯穿于产品的整个生命周期。

生物学试验都应根据预期用途来选择，且在符合实验室质量管理规范要求的专业实验室中进行，在进行动物实验之前，尽可能地先进行体外筛选试验。需要说明的是生物学评价并不等同于生物学试验，生物学试验是生物学评价的一个重要手段。当出现以下情况时，需要考虑重新进行生物学评价：产品用于人体后出现不良反应；产品预期用途发生实质性改变；产品的配方、工艺、灭菌等发生改变；制造产品所需要的材料来源发生变化。

2.4 产品的稳定性研究

产品的稳定性研究主要包括货架有效期、使用稳定性和运输稳定性。注册申请人需证明在其规定的贮存运输条件下，产品在货架有效期内满足使用要求。部分企业在货架有效期研究资料中只提交了产品的加速稳定性试验资料，但实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据，当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。货架有效期研究可参考《中华人民共和国药典》[8]（2020版）四部 9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则、《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》[9]等进行。而货架有效期的研究资料一般应包含试验条件（温度/湿度、运输条件）、测试项目、判定标准、加速老化参数（如适用）、测试时间点、样品型号规格、批次及样本量、测试数据结果及分析、试验结论等。

应当将产品使用稳定性与货架有效期研究进行区分，尤其是大规格、重复使用的产品，应考虑在正常使用情况下的生命周期内维持其安全性和有效性，使用稳定性一般可在性能研究中开展验证。

运输稳定性通常通过模拟运输试验进行，通过模拟运输过程中环境（温度、湿度、气压等）变化、跌落、碰撞、振动等，产品不会发生性能、功能改变，包装系统具有保护产品的能力。经过模拟试验后，观察包装外观是否有不可接受的异常现象，测试产品性能功能是否符合要求，对于含液体的敷料产品，还需考虑低温或冻融情况。

2.5 产品的临床评价资料

若申报产品属于《免于临床评价医疗器械目录》[10]（2021年第71号）中的产品，申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料，和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比。关于已获准注册证的医疗器械产品安全性、有效性的关键性信息，部分企业未获得主文档授权，故大部分企业采用现行的国家标准或行业标准所要求的性能指标进行比对。

若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照《医疗器械临床评价技术审查指导原则》[11]提交临床评价资料。敷料类产品主要是通过同品种临床评价路径进行临床评价，大部分企业只提交了申报产品与同品种医疗器械在适用范围、技术特征的对比资料，缺少对同品种医疗器械的临床数据的收集、评估和分析。针对申报产品与同品种医疗器械的差异部分，仅仅通过文献资料佐证差异对安全性、有效性无影响，未提交充分的科学证据证明二者具有相同的安全有效性。

2.6 企业的质量管理体系文件

对于生产过程有净化要求的，企业能提供有资质的检测机构出具的环境检测报告，但大部分报告属于数年前的，企业应该同时提交参照《无菌医疗器具生产管理规范》[12]（YY0033-2000）标准进行的生产环境自测报告。

主要原材料的采购应来源于同一供应商，需要增加供应商或变更供应商时，申请人应当将新的原材料采购重新纳入质量管理体系，严格把控质量标准及进货检验，同时通过过程检验及成品的出厂前检验，确保原材料符合企业的质量体系文件要求，建议企业提交最近一年度的医疗器械质量管理体系年度自查报告。

3.小结

从传统敷料到生物敷料，再到复合型敷料，创面敷料的发展逐渐呈现多样化和功能化。其主要功能有吸收创面渗出液或向创面排出水分、同时阻隔微生物定植，为创面愈合提供微环境。不仅可以缩短创面愈合的时间，同时也能辅助改善病理性疤痕形成。理想的创面敷料应该在具备良好的生物相容性的基础上，能够代替体表屏障，阻止微生物定植，透氧、保湿，维持创面愈合的微环境，并在创面愈合早期抑制疤痕形成。在满足以上条件的情况下，满足大规模生产，减轻企业及消费者的负担。

申报企业应依据国家药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告[13]（2021年第121号）的要求，参照《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》[14]第2部分、《“注输、护理和防护器械”相关产品临床评价推荐路径》[15]及产品相关的国家标准、行业标准、指导原则对申报产品全生命周期进行监管，确保产品安全有效，满足人民用械要求。