国内高端氨基乙酸生产方法研究现状及展望

尹超,王良广,徐伟伟,唐计光,郜婷婷

(山东鲁泰控股集团有限公司 石墨烯高分子复合材料研发中心,山东 济宁 272000)

氨基乙酸,又名甘氨酸、胶糖、已氨酸,是相对分子质量最小、结构最简单的氨基酸,根据氨基乙酸产品质量,可划分为工业级、饲料级、医药级和食品级四种规格,在农药、食品、医药、饲料等领域,氨基乙酸能作为医药中间体、食品氨基酸添加剂、禽畜饲料添加剂等广泛应用[1-3]。

高端氨基乙酸是指食品级、医药级氨基乙酸,可以满足人类对食品及医药的相关需求。 随着我国人口老龄化以及三胎政策开放,作为健康保健品以及婴幼儿奶粉等食品添加剂,食品级高端氨基乙酸需求量将进一步增加。同时,在最火热的医美赛道,医药级氨基乙酸作为缓冲剂、肌肤调理剂,被广泛应用于各类抗衰老护肤产品及化妆品。

目前,国外主要采用施特雷克(Strecker)法制备氨基乙酸,而国内普遍采用氯乙酸氨解法,国内氨基乙酸产品纯度虽较高,但氯含量较高、杂质种类较多而无法达到食品级和医药级产品指标要求,该工艺在国内主要生产工业级氨基乙酸。此外,国内以氯乙酸氨解法进行生产的少数厂家,不惜生产成本代价多次纯化来获得食品级、医药级氨基乙酸,缺乏市场竞争力,无法达到食品、医药等相关行业要求,致使国内医药和食品行业所需高端氨基乙酸仍需依赖进口。

1 氨基乙酸生产工艺及现状

氨基乙酸在19世纪50年首次合成出来,1969年开始工业化生产。目前国外主要采用改进的施特雷克(Strecker)法、羟基乙腈法和直接海因法技术路线,生物合成法也是一种潜力巨大的氨基乙酸合成方法。

1.1 氯乙酸氨解法

氯乙酸氨解法是以氯乙酸与液氨或氨气为原料,在催化剂六亚甲基四胺作用下,制得氨基乙酸,反应过程如式(1)所示。该工艺反应原料易得,合成工艺路线简单,反应条件要求较低,同时对设备材质没有特殊要求,但存在反应时间较长、催化剂不易回收、杂质种类多,副产物氯化铵等难分离等问题,从而导致生产出的氨基乙酸品质低,只能满足工业级氨基乙酸标准要求[4-5]。

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1.2 施特雷克(Strecker)法

国外多数采用以氰化钠为主原料的Strecker法,反应如式(2～5)所示。该方法的优点是产品易纯化,生产成本不高,适合规模化生产;但原料NaCN毒性较大,且操作条件要求高,反应后的脱盐操作较冗杂,合成工序繁琐。

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改进的施特雷克(Strecker)法以氰化氢替代氰化物,反应以氰化氢、甲醛、二氧化碳为反应原料,在管式反应器中进行反应。该法具有合成工序少、收率高、成本低、绿色污染少等特点,由于合成原料氢氰酸有毒且挥发性好,长途运输风险较大,因此在原料生产或储存地附近生产较合适[4,6]。该工艺产品质量较高,已工业化生产,产品可满足食品和医药行业生产的使用要求,已逐步成为国外企业生产氨基乙酸主流工艺,但氰化氢为剧毒化学品,受原料地缘限制,对生产储存要求较高。

1.3 羟基乙腈法

羟基乙腈法是以甲醛与氢氰酸为原料,先通过反应生成羟基乙腈,通过过量氨水氨化后转化成氨基乙腈,最终通过无机碱、酸中和后,得到产品氨基乙酸[7]。该工艺产品质量较高,但反应路线长、反应周期长、原料易分解、脱盐操作复杂、产品不易纯化、生产成本较高[4,8],且未见工业化生产报道。

1.4 直接海因法

直接海因法是按照Bucherer-Berg′s进行反应,通过醛类、酮类等碳基化合物与氰化物、碳酸铵反应,或乙醇腈与碳酸铵直接反应生成乙内酰脲,即海因类化合物,后经水解产生氨基乙酸[9],由于海因水解程度较低,导致副产物多,氨基乙酸精制难度较大,该工艺技术不够成熟,多以理论研究报道,现处于中试阶段,未实现规模化生产[10]。

1.5 生物合成法

生物合成法是利用微生物来合成氨基乙酸,在活性酶的作用下,将腈类化合物转化成氨基乙酸,该方法对环境、温度、酸碱度有一定要求,合成出的氨基乙酸收率、纯度均较高,但该技术尚处于攻坚阶段。

2 国内氯乙酸法高端氨基乙酸研究现状

2.1 国内氯乙酸法高端氨基乙酸工艺研究进展

由于施特雷克(Strecker)法受原料氢氰酸无法长距离运输制约,以及羟基乙腈法、直接海因法、生物合成法等工艺技术不够成熟,未能实现工业化,目前我国普遍采用氯乙酸氨解法工艺技术生产氨基乙酸。自20世纪七八十年代,氨基乙酸实现规模化生产,为降低生产成本、提高氨基乙酸产品质量,国内氨基乙酸制备厂家和及技术研发部门完成了不少科学研究工作,将氨基乙酸收率由起初70%提升至95%左右,纯化后氨基乙酸的纯度从95%提升至99%,但重要指标氯含量依然在0.01%以上,无法达到食品级、医药级氨基乙酸指标要求。

张锁江等[11]以离子液体为催化剂,氯乙酸和氨为原料,均相体系条件下,氨解后生成含有氨基乙酸的混晶,经纯化后获得氨基乙酸纯品,该工艺易操作、催化剂重复利用率高、纯化效果好,制备出的氨基乙酸收率达90%以上,氨基乙酸含量在95%以上。

沈美忠[12]提供了一种降温结晶的氯乙酸氨解法新工艺,母液经电渗析处理,分离得到氨基乙酸,含催化剂乌洛托品滤液可多次重复使用,溶液中含有的氯化铵可经蒸发后获得,所得产品氨基乙酸含量最高达99.1%,氯含量最低达0.06%。

张敏卿等[13]提供了一种将原工艺的一步法拆分成“氨溶解”、“成盐反应”、“氨化反应”三个部分,氨水可根据所需量与料液均匀混合,避免了因氨吸收局部过热或局部料液pH值过高造成副产物多、提高氨基乙酸收率,降低乌洛托品消耗等的问题,所得产品氨基乙酸收率在95%左右。

刘长飞等[14]提供了一种同离子效应,在醇水混合溶剂中制备氨基乙酸工艺方法,在催化剂作用下,在醇水二元溶剂,氯乙酸铵与氨气反应生成含有氨基乙酸粗晶,通过离心的方法获得氨基乙酸;分离后所得溶液中加入氯乙酸铵,降温分离得到氯化铵,混合溶剂可循环利用,所得产品氨基乙酸收率95.1%,氨基乙酸含量98.7%,氯含量0.39%。

任丽君等[15]提供了一种纯化氨基乙酸混晶的工艺方法,在氨基乙酸混晶中,加入高沸点溶剂及水,使得氨基乙酸析出,氯化铵则溶解在溶剂中,将滤液中的水蒸发得到氯化铵产品,该方法可使传统低沸点溶剂难分离复杂度降低,分离效果好,所得产品氨基乙酸收率可达95%以上,氨基乙酸含量可达99%以上。

2.2 国内氯乙酸法高端氨基乙酸存在问题

产品杂质种类较多。依据医药级氨基乙酸产品标准,对杂质种类及含量有较高要求,而国内采用的传统氯乙酸氨解法,由于其副反应较多,加之工艺参数控制不当,氨基乙酸的原料药中可能会产生甘氨酸酐、亚氨基二乙酸、2-氯乙酸、双甘氨肽、三甘氨肽等杂质[16],此外,国产氨基乙酸中可能还会含有如氨基三乙酸、羟基乙酸、甲撑氨基乙酸等杂质,这些杂质的存在,导致大多数国产氨基乙酸产品很难满足食品及医药行业应用要求,但鲜有文献研究提及以上杂质控制问题。

产品氯含量高。我国生产氨基乙酸主要工艺依然为氯乙酸氨解法,虽然纯度有所提高,能达到99%左右,但较多数产品重要指标氯含量仍高于0.01%,无法达到食品及医药级氨基乙酸指标要求,或不惜生产成本代价,多次纯化来获得食品级、医药级氨基乙酸,由于生产成本高,市场竞争差和产品质量较低,无法达到食品、医药相关行业的要求。

产品晶型不单一、产品性质不稳定。氨基乙酸结构单一,仅由两个碳原子构成非对称结构,但氨基乙酸晶体有α、β、γ等多种不同的晶型[17],室温下,氨基乙酸三种晶型稳定性排序为γ>α>β[18],国内生产的氨基乙酸产品常是α和γ型混晶,产品性质不稳定、易结块,影响氨基乙酸产品的销售和使用[19]。国内关于氨基乙酸单晶调控相关文献专利甚少,多集中于高校学术研究,实际生产应用鲜为人知,晶型多样化常见于药物中,而多晶型现象对固体药物的质量和疗效有较大影响[20]。

3 建议与展望

国内对氨基乙酸研究及生产应用多侧重于通过改进反应温度、pH值、溶剂种类等工艺条件,从而改善氨基乙酸纯度及收率,而这些对于制备品质更高的食品级、医药级氨基乙酸是远远不够的。通过前期对氨基乙酸领域相关资料的查询以及工作经验,未来为实现我国食品级、医药级高端氨基乙酸规模化生产,提出以下几点建议与展望:

1)研究氨基乙酸合成工艺杂质产生机理并构建反应体系。不同工艺下制备的氨基乙酸产品,杂质种类及含量有所不同,研究各类杂质产生机理,并在实际生产中加以应用,为制备食品级医药级氨基乙酸提供可靠纯化原料,提升国产氨基乙酸品质。例甲撑氨基乙酸,是由甲醛与氨基乙酸反应所得,而甲醛可由催化剂乌洛托品在酸性、高温条件下很容易分解产生,因此要控制反应体系pH值不能低于7,反应时不宜出现局部温度过高现象。

2)研究溶剂及抗溶剂协同作用关系并构建纯化体系。氯乙酸氨解法工艺制备食品级、医药级氨基乙酸,其纯化体系由抗溶剂与溶剂水组成,纯化原料氨基乙酸混晶中,氨基乙酸与氯化铵等杂质在溶剂水中溶解度不同,且氨基乙酸溶解度更低,在抗溶剂如乙醇的作用下,氨基乙酸会更多析出,而氯化铵等杂质则会更多溶于体系中。研究溶剂与抗溶剂协同作用关系,根据混晶中氨基乙酸与氯化铵含量,构建纯化数学模型,匹配溶剂水与抗溶剂比例及用量,实现一次或两次纯化即可将氯化铵等杂质与氨基乙酸分离,降低氯含量,从而满足食品及医药级氨基乙酸对氯含量标准要求。

3)研究并应用氨基乙酸晶体单晶型调控技术。高端氨基乙酸,尤其是医药级氨基乙酸除对杂质种类及含量有特殊要求外,对氨基乙酸晶型单一性、晶体粒径有较高要求(0.180～0.425 mm(40～80目)之间粒子的质量分数占70%以上)。因此,需要研发技术人员更多关注氨基乙酸结晶过程特点,掌握氨基乙酸多晶现象形成机理,从而采取相应措施实现氨基乙酸单晶型调控,如选择合适的添加剂或外部场,通过电荷作用影响氨基乙酸晶体的成核或生长过程,进而控制产生不同的氨基乙酸晶型,最终获得目标晶型产物。

在我国人口老龄化以及三胎政策开放的背景下,作为健康保健品以及婴幼儿奶粉等食品添加剂及重要医药中间体,食品级、医药级高端氨基乙酸需求潜力巨大,实现国产替代具有重要意义。后期研究人员在提高氯乙酸胺解法制备氨基乙酸的收率及纯度的同时,需将更多精力放在研究氨基乙酸合成工艺杂质产生机理、构建溶剂与抗溶剂纯化氨基乙酸协同作用数学模型、氨基乙酸晶体单晶型调控技术等基础研究及应用方面,打破国外对医药级等高端氨基乙酸生产技术垄断,解决国内高端氨基乙酸规模产业化生产这一“卡脖子”技术,早日实现食品级、医药级高端氨基乙酸国产替代。