基于免疫-炎症反应轴探究大株红景天辅助纳美芬治疗一氧化碳中毒迟发脑病的疗效及安全性

关 菲 么 颖 王 菲 赵 桐

唐山市人民医院，河北 唐山 063000

一氧化碳中毒迟发脑病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是一氧化碳中毒患者经抢救神志清醒后，经历一段“假愈期”，再度出现以精神、行为异常，二便失禁及锥体外系神经障碍等为主要症状的病理特征［1-2］。有报道指出，DEACMP 发病率可达10%～30%，且具有较高致残及致死率，威胁其生命健康［3］。目前，DEACMP的发病机制尚不完全明确，但多认为与血栓、应激与免疫等因素相关，故临床多以迅速纠正缺氧，改善脑循环、促进脑细胞代谢为重点来治疗DEACMP［4］。纳美芬可抑制自由基形成，促进神经细胞能量代谢，在治疗DEACMP取得良好效果［5］。近年传统医学迅速发展，大株红景天的应用逐渐深入，有研究指出其在治疗DEACMP方面展现出了显著优势［6］。但目前鲜有关于大株红景天辅助纳美芬治疗DEACMP 的研究，故本文尝试探讨大株红景天与纳美芬联合对DEACMP患者免疫-炎症反应轴的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2020-01—2023-01 唐山市人民医院收治的DEACMP患者，其中男49例，女65岁；年龄21～63（42.75±10.72）岁。入选条件：符合DEACMP的诊断，明确一氧化碳中毒病史，假愈期后存在痴呆、精神疾病、麻痹等临床表现，且经颅脑核磁、脑电图等检查确诊；患者或家属签署知情同意书。排除条件：合并脑部肿瘤、颅内感染者；既往脑部手术史；本研究相关药物过敏患者；脏器功能严重不全患者。共纳入符合标准的COP 迟发脑病患者114 例，每位患者随机赋予1 个随机数，按照1∶1∶1 原则分为观察组、对照A组、对照B组，每组38例。

3 组一般资料间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法3 组均给予高压氧治疗。对照A 组予以纳美芬（南京优科制药有限公司，批准文号：国药字H20183194）静滴，0.25～0.5 μg/kg，1次/d。对照B组采用大株红景天（通化玉圣药业有限公司，批准文号：Z20060361）静滴，0.3 mg/kg，1 次/d。观察组给予大株红景天辅助纳美芬治疗，纳美芬用法用量同对照A组，大株红景天用法用量同对照B组。3组均治疗4个疗程，1个疗程10 d。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of General Information among Three Groups

1.3 观察指标（1）临床疗效：痊愈：症状消失，意识清醒，自理功能完全恢复；好转：意识恢复，症状减轻，神经功能存在不同障碍；无效：未达上述标准。痊愈、好转计入总有效率。（2）氧化应激反应：采集治疗前及治疗1 个疗程、4 个疗程患者外周静脉血5 mL，离心分离血清低温保存。以比色法检测一氧化氮合酶（iNOS）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），试剂盒购自中拓生物有限公司。（3）免疫-炎症反应轴：以化学发光法测定白细胞介素（IL-17）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）水平，试剂盒购自RSR Limited。（4）简易智能精神状态检查量表［7］（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表［7］（MoCA）评分：评估患者治疗前及治疗1 个疗程、4 个疗程认知功能障碍，评分范围均为0～30 分，评分越高表示认知功能损伤越轻。（5）Barthel指数［8］（BI）、Berg平衡量表［9］（BBS）、生活质量评价量表［10］（SF-36）：BI、SF-36 评估治疗前及治疗1个疗程、4个疗程生活质量，评分范围：0～100分，评分与生活质量呈正相关；BBS评估治疗前及治疗个1疗程、4个疗程平衡功能，评分范围：0～56分，评分越高表示平衡能力越强。（6）不良反应。

1.4 统计学分析以EXCEL 建立数据库并进行检验，采用SPSS 25.0 分析数据，计量资料近似服从Shapiro-Wilk 正态性分布，采用均数±标准差（±s）表示，行t检验，多组比较行单因素方差分析，以SNK-q检验，多时点比较以重复测量的方差分析。计数资料以校正未校正χ2检验，采用n（%）表示，均为双侧检验，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 临床疗效观察组临床总有效率高于对照A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照A、B组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3组临床疗效比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy among three groups ［n（%）］

2.2 氧化应激反应3组治疗前iNOS、MDA、SOD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、4 个疗程iNOS、MDA、SOD 均显著改善，且观察组iNOS、MDA低于对照A、B组，SOD高于对照A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照A、B 组iNOS、MDA、SOD 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 3组氧化应激反应相关指标比较 （±s）Table 3 Comparison of relevant indicators of oxidative stress response among three groups （±s）

表3 3组氧化应激反应相关指标比较 （±s）Table 3 Comparison of relevant indicators of oxidative stress response among three groups （±s）

指标iNOS/（U/mL）n组别观察组对照A组对照B组F值P值观察组对照A组对照B组F值P值观察组对照A组对照B组F值P值38 38 38治疗前22.73±4.27 22.25±4.39 22.41±4.82 F 组间=14.857，F 时间=28.831，F 交互=16.285 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001 6.87±0.63 6.65±0.68 6.59±0.57 F 组间=13.586，F 时间=35.771，F 交互=19.447 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001 69.82±6.82 70.22±7.03 69.98±6.99 F 组间=10.175，F 时间=30.471，F 交互=16.851 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001治疗1个疗程18.37±2.08 20.24±2.19 20.19±2.05治疗4个疗程12.54±1.32 14.27±1.54 14.31±1.60 MDA/（mmol/L）38 38 38 5.58±0.57 6.02±0.60 5.99±0.55 3.21±0.35 3.67±0.41 3.70±0.39 SOD/（U/mL）38 38 38 78.23±7.12 74.32±6.31 74.98±6.07 98.50±7.33 90.14±6.87 91.32±6.55

2.3 免疫-炎症反应轴3 组治疗前血清HMGB1、IL-17 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、4个疗程血清HMGB1、IL-17 均显著减少，且观察组低于对照A、B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照A、B 组血清HMGB1、IL-17 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4、图1。

图1 免疫-炎症轴相关因子Figure 1 Immune Inflammation Axis Related Factors

表4 3组免疫-炎症反应轴相关指标比较 （±s）Table 4 Comparison of immune inflammatory response axis related indicators among three groups （±s）

表4 3组免疫-炎症反应轴相关指标比较 （±s）Table 4 Comparison of immune inflammatory response axis related indicators among three groups （±s）

指标HMGB1/（μg/L）n组别观察组对照A组对照B组F值P值观察组对照A组对照B组F值P值38 38 38治疗前18.23±4.06 18.06±4.15 17.98±4.22 F 组间=11.288，F 时间=27.935，F 交互=12.984 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001 128.47±10.25 125.69±11.83 127.44±10.29 F 组间=13.587，F 时间=22.783，F 交互=11.928 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001治疗1个疗程13.32±2.78 15.06±3.06 15.02±3.04治疗4个疗程4.62±1.04 7.02±1.12 6.89±1.30 IL-17/（ng/L）38 38 38 112.37±8.06 118.49±8.79 119.02±8.85 78.65±6.31 85.22±7.02 86.31±7.55

2.4 MMSE、MoCA评分治疗前3组MMSE、MoCA评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、4个疗程MMSE、MoCA 评分明显升高，且观察组高于对照A、B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照A、B组MMSE、MoCA 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 3组MMSE、MoCA评分比较 （±s，分）Table 5 Comparison of MMSE and MoCA scores among three groups （±s，scores）

表5 3组MMSE、MoCA评分比较 （±s，分）Table 5 Comparison of MMSE and MoCA scores among three groups （±s，scores）

指标MMSE评分n组别观察组对照A组对照B组F值P值观察组对照A组对照B组F值P值38 38 38治疗前8.13±2.06 8.25±2.11 8.19±2.07 F 组间=8.962，F 时间=22.599，F 交互=11.594 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001 12.22±3.15 12.78±3.06 12.45±3.47 F 组间=7.598，F 时间=20.896，F 交互=10.395 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001治疗1个疗程13.37±2.25 11.22±2.37 11.09±2.16治疗4个疗程26.26±2.15 25.04±2.07 25.02±2.22 MoCA评分38 38 38 16.92±2.41 14.33±2.09 14.69±2.14 26.45±2.09 24.07±2.25 24.02±2.17

2.5 BI、BBS 及SF-36 评分3 组治疗前BI、BBS 及SF-36 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、4个疗程BI、BBS及SF-36评分均明显升高，且观察组高于对照A、B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照A、B 组BI、BBS 及SF-36 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 3组BI、BBS及SF-36评分比较 （±s，分）Table 6 Comparison of BI，BBS，and SF-36 scores among three groups （±s，scores）

表6 3组BI、BBS及SF-36评分比较 （±s，分）Table 6 Comparison of BI，BBS，and SF-36 scores among three groups （±s，scores）

指标BI评分n组别观察组对照A组对照B组F值P值观察组对照A组对照B组F值P值38 38 38治疗前32.27±7.65 33.82±8.02 32.96±7.89 F 组间=6.647，F 时间=29.874，F 交互=12.495 P 组间=0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001 17.22±4.18 17.56±4.29 18.09±4.07 F 组间=7.351，F 时间=22.483，F 交互=10.295 P 组间＜0.001，P 时间＜0.001，P 交互＜0.001治疗1个疗程43.07±7.88 38.25±8.14 37.96±8.09治疗4个疗程69.52±9.31 63.25±8.14 62.97±8.29 BBS评分38 38 38 23.84±3.94 20.52±4.06 20.37±3.58 35.17±5.26 31.08±4.94 31.22±4.56

2.6 安全性3组均未出现明显不良反应。

2.7 典型病例病例女，年龄52 岁，治疗前经头颅CT检查显示有脑萎缩表现，见图2，经大株红景天辅助纳美芬治疗后，脑萎缩表现消失，CT 未见明显异常，见图3。

图2 治疗前头颅CT图像Figure 2 Head CT images before treatment

图3 治疗后头颅CT图像Figure 3 Head CT images after treatment

3 讨论

DEACMP 是一氧化碳中毒最严重的并发症之一，关于其发病机制存在多种学说。有研究指出，DEACMP 的发病关键在于继发性脑循环障碍，与一氧化碳中毒无直接关系［11］。也有学者认为，一氧化碳中毒时脑内炎症因子水平迅速表达诱导或激活其他炎性细胞，免疫炎症损伤参与了其发病过程［12］。另有文献分析，再灌注损伤和自由基在DEACMP 发病中也起关键作用［13］。关于DEACMP的发病机制目前尚不完全明确，因此在治疗上并无公认的特效药物。临床应用最多的是高压氧疗法，但发生神经系统损害的风险高，因此亟需更有效安全的治疗方案。本研究将114 例DEACMP 患者分组，分别予以纳美芬、大株红景天及大株红景天辅助纳美芬进行分组治疗，对比观察3 组临床疗效，并从多方面分析其作用机制，以期为临床治疗提供更多可靠依据。

纳美芬是μ、κ、α阿片受体阻断剂，可抑制自由基产生、减轻炎症反应、改善神经细胞能量代谢，从而更好地保护脑组织［14］。而大株红景天是经典藏方名药，现代药理表明，其具有清除自由基、抑制炎症因子表达、调节免疫功能的作用，常被用于治疗心绞痛、冠心病、慢性脑供血不足及脑梗死等疾病［15］。随着临床对大株红景天药理的认识越来越深入，近年来也将其逐步用于DEACMP 的治疗，疗效得到临床认可。本研究显示，观察组临床总有效率高于对照A、B组（P＜0.05），且3组均未出现明显不良反应，提示大株红景天辅助纳美芬治疗DEACMP 疗效显著，且具有较高安全性。由此可见中西联合用药可通过不同作用机制达到协同增效的目的，并能减少不良反应发生。为了更好地了解患者预后情况，本文随访显示，治疗1 个疗程、4 个疗程观察组MMSE、MoCA、BI、BBS及SF-36评分均高于对照A、B组（P＜0.05），表明联合用药更有利于改善患者认知功能及平衡功能，提高生活质量，这与大株红景天、纳美芬分别发挥各自作用机制，可清除自由基，改善脑组织血液循环，促进损伤脑组织修复有关。

研究表明，HMGB1-Th17/IL-17 轴在炎症发生与发展中发挥重要作用［16-17］。HMGB1是晚期炎症介质重要的细胞因子，可诱导细胞分化、刺激其他趋化因子，激活炎症级联反应。Th17 是由初始CD4+T 细胞分化的新型辅助性T淋巴细胞，靠其分泌的细胞因子IL-17 参与促炎与免疫反应作用发挥功能。另外，HMGB1参与脑部疾病的炎症反应过程，对预后有重要监测意义［18］。本研究以HMGB1、IL-17 为监测指标，结果显示治疗1、4 个疗程观察组HMGB1、IL-17均低于对照A、B组（P＜0.05），提示大株红景天辅助纳美芬可显著降低HMGB1-Th17/IL-17 轴反应，从而有效控制炎症因子过度反应，改善病情与患者预后。考虑原因在于纳美芬可以阻断神经损伤，减少炎症作用，而大株红景天可有效改善免疫功能，从而能够进一步降低机体炎症反应。氧化应激被多数学者认为是DEACMP 重要的发病机制之一，其中SOD具有清除氧自由基能力，其活性可反映机体抗氧化能力；MDA是氧自由基代谢产物，与脑组织过氧化程度相关。当脑缺血时，局部某些细胞因子诱导大量表达iNOS产生一氧化氮对神经细胞发挥毒性作用［19-20］。因此，监测iNOS、MDA、SOD水平，可以反映脑组织损伤情况。本研究中，治疗1、4 个疗程观察组iNOS、MDA、SOD 水平均优于对照A、B 组（P＜0.05），提示相较于单一用药，联合用药在减轻氧化应激和神经损伤方面更具优势。这是因为纳美芬通过调控相关因子功能减缓脑细胞过氧化，改善脑缺氧缺血状态，从而改善神经功能。大株红景天中具有多种药理活性物质可降低体内自由基对细胞的损害，提高SOD活性，改善脂质代谢与血流动力学指标，中西两药并用更能提高治疗效果。

大株红景天辅助纳美芬治疗DEACMP患者能进一步提高疗效，可减轻氧化应激，降低对免疫-炎症反应轴影响，促进认知功能、平衡功能恢复，提高生活质量，且具有较高安全性。