经皮动脉化疗栓塞术治疗中晚期胃癌的临床分析

夏媛媛 梅丁莲 祁亚龙 陈力强

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤,目前为止,手术仍是治疗胃癌的一线方法。但因为缺乏较好的无创筛查方法,大多数患者是在出现临床症状后才就诊,此时多已是中晚期。因此,对中晚期胃癌治疗的探索仍然意义重大。近年来,经统计经皮动脉化疗栓塞术在中晚期胃癌治疗方面取得了较为理想的效果。本次研究回顾性分析2021 年3 月～2022 年9 月北京市门头沟区医院肿瘤与介入科15 例采用经皮动脉化疗栓塞术治疗的中晚期胃癌患者的临床资料,具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2021 年3 月～2022 年9 月北京市门头沟区医院肿瘤与介入科15 例中晚期胃癌患者的临床资料,其中男13 例,女2 例；年龄61～87 岁,平均年龄72.8 岁。15 例患者均经胃镜病理明确诊断,有影像学可评估病灶。临床表现：12 例上腹饱胀不适、腹痛,2 例黑便,1 例便潜血阳性,2 例反酸烧心,1 例吞咽困难,4 例恶心、纳差,3 例恶性腹腔积液。肿瘤位置：贲门胃底癌6 例,胃体癌5 例,胃窦癌4 例。病理类型：低分化腺癌7 例,中分化腺癌6 例,高分化腺癌1 例,产甲胎蛋白胃癌(AFPGC)1 例。转移部位：10 例周围淋巴结转移,3 例肝转移,3 例腹膜转移,1 例盆腔多发转移。在接受经皮动脉化疗栓塞术治疗前,1 例患者已进行了手术治疗,5 例患者进行过全身化疗或靶向、免疫治疗,9 例患者为初治。

1.2 纳入标准 均通过实验室化验、胃镜病理和 CT等影像学检查确诊;临床分期Ⅲ～Ⅳ期；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0～2分,卡氏功能状态量表(KPS)评分［1］≥70 分,预计生存期≥3 个月；经临床评估无法进行手术切除者,或拒绝手术切除者；患者及家属对介入治疗知情,并签署知情同意书。

1.3 排除标准 合并严重心脑血管疾病；有化疗相关禁忌证,如严重肝肾功能不全(化验指标超过正常上限的2 倍)；骨髓抑制(白细胞计数<3×109/L,中性粒细胞<1.5×109/L,血小板计数<60×109/L,血红蛋白<80 g/L)；对化疗药物过敏；合并免疫相关疾病或血液系统疾病；存在急性感染或损伤。

1.4 方法 所有患者均进行经皮动脉化疗栓塞术治疗。采用改良Seldinger 法穿刺右股动脉,行腹腔干动脉造影,然后于腹主动脉注入地塞米松5 mg、盐酸托烷司琼5 mg 或帕洛诺司琼0.25 mg［2］,然后进行选择性胃左动脉、胃右动脉、胃十二指肠动脉或胃网膜左/右动脉插管造影,了解病灶范围及血供,观察肿瘤供血动脉、病灶大小及染色,分别将导管插入肿瘤供血动脉,然后沿导管注入化疗药物,采用奥沙利铂(50 mg)+氟尿嘧啶(250～750 mg)或顺铂(30 mg)+氟尿嘧啶(250～500 mg)方案,以0.9% 氯化钠稀释后缓慢推注,然后以奥沙利铂(25～50 mg)/顺铂(20 mg)+碘化油(10 ml)配成的栓塞乳剂经导管缓慢注入,再以560～1000 μm 明胶海绵颗粒注入栓塞肿瘤供血血管,完成栓塞后再次造影复查,了解病灶区碘油聚集情况及供血动脉血流情况。对3 例伴有肝转移的患者同时行超选择性肝动脉化疗栓塞。术后21～28 d 复查腹部CT 评价近期疗效。根据患者耐受性及治疗效果决定是否继续进行介入治疗,治疗间隔时间1～2 个月/次。本组15 例患者共进行经皮动脉化疗栓塞术29 次,最多1 例6 次,最少1 次,平均1.9 次/例。

1.5 观察指标及判定标准 分析治疗及随访情况、临床症状和肿瘤标志物改善情况、临床疗效、不良反应发生情况。①治疗及随访情况主要包括手术情况,介入手术时间,住院时间,死亡情况,生存情况。②临床症状改善情况。③肿瘤标志物主要包括CEA、CA-724、CA-125、AFP。④临床疗效判定标准参照实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)［3］分为完全缓解、部分缓解、最小缓解、未缓解、疾病进展,总有效率=(完全缓解+部分缓解+最小缓解)/总例数×100%。④近期不良反应主要包括恶心呕吐、纳差、腹痛腹胀、低热、骨髓抑制(白细胞减少),根据WHO 肿瘤化疗药物毒副反应判定标准分为1、2、3、4 级,1～2 级为轻度,3～4 为重度。

2 结果

2.1 治疗及随访情况分析 15 例患者全部手术成功,介入手术时间为60～200 min,平均介入手术时间为(118±45)min。化疗栓塞血管中胃左动脉6 例,胃左+胃网膜右动脉2 例,胃左+胃网膜右动脉+肝动脉1 例,胃左+胃网膜左动脉+肝动脉2 例,胃左+胃十二指肠动脉3 例,胃左+胃右+胃网膜右动脉1 例。住院时间为2～5 d,平均住院时间为(3.9±0.96)d。截至2022 年9 月随访结束,15 例患者中死亡5 例,中位生存期为9 个月,其中1 例患者最长存活13 个月；现存活患者10 例,平均生存期已超过15.6 个月。

2.2 临床症状改善情况分析 12 例上腹饱胀不适、上腹痛患者中8 例得到改善,2 例黑便患者均得到改善,1 例便潜血阳性患者转阴,2 例反酸烧心患者改善,1 例吞咽困难患者得到明显改善,4 例恶心、纳差患者中1例得到改善。多数患者治疗后食欲增加,腹痛减轻。

2.3 肿瘤标志物分析 术前CEA 升高者5 例,其中4 例术后下降；术前CA-724 升高者5 例,其中4 例术后下降；术前CA-125 升高者3 例,术后均下降；术前AFP 明显升高者1 例,最高达930 IU/ml(0～6.05 IU/ml),术后最低降至7.73 IU/ml。

2.4 临床疗效分析 15 例患者完全缓解1 例(6.7%),部分缓解3 例(20.0%),最小缓解 4 例(26.7%),未缓解5 例(33.3%),疾病进展2 例(13.3%),总有效率为53.3%。其中贲门胃底癌6 例,部分缓解 1 例(16.7%),最小缓解2 例(33.3%),未缓解 2 例(33.3%),疾病进展 1 例(16.7%),总有效率为50.0%。胃窦癌4 例,最小缓解 1 例(25.0%),未缓解 2 例(50.0%),疾病进展 1 例(25.0%),总有效率为25.0%。胃体癌5 例,完全缓解 1 例(20.0%),部分缓解 2 例(40.0%),最小缓解 1 例(20.0%),未缓解 1 例(20.0%),总有效率为80.0%。其中有2 例患者在介入治疗后进行了根治性手术治疗。

2.5 近期不良反应发生情况分析 15 例患者术后发生近期不良反应主要为恶心呕吐5 例(33.3%),纳差6 例(40.0%),腹痛腹胀4 例(26.7%),低热2 例(13.3%),白细胞减少1 例(6.7%),均为轻度(1～2 级),未发生重度(3～4 级)不良反应。其中2 例患者术后未发生明显不良反应。

3 讨论

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤,目前手术切除仍然是唯一的根治性治疗手段,但是大多数患者确诊时已是中晚期,错过了最佳的手术时机。因此,对中晚期胃癌的转化治疗及维持治疗的探索具有重大意义。目前,中晚期胃癌的治疗主要包括化疗、放疗、免疫及靶向治疗［3］。其中,胃癌对化疗相对敏感,最常用的FOLFOX 方案有效率可达50%左右［4］,然而静脉化疗的缺点在于肿瘤局部浓度低,不良反应大,患者耐受性差,进一步限制了部分高龄或一般状态较差患者的治疗。而经皮动脉化疗栓塞术是直接将化疗药物注入肿瘤的供血动脉,优点在于能明显提高肿瘤的局部浓度,而全身不良反应较轻,增加了患者的治疗耐受性［5］。Shchepotin 等［6］对386 例不可切除胃癌患者分别进行选择性动脉化疗及全身静脉化疗,结果可见动脉化疗患者较静脉化疗患者的生存期显著延长。本组病例中有5 例患者因无法耐受全身化疗选择介入治疗,最终病情缓解1 例,最小缓解 2 例,未缓解2 例,且术后仅出现轻度恶心、低热、上腹痛症状,未发生3～4 级不良反应。对比沈海洋等［7］采用奥沙利铂+氟脲脱氧核苷方案动脉化疗栓塞术治疗进展期胃癌30 例,取得73.3%的总有效率,中位生存期达16.8 个月,本研究总有效率偏低,生存时间接近,考虑与病例数少、存在选择偏倚有关。经皮动脉化疗栓塞术后大部分患者上腹饱胀不适感得到明显缓解,食欲较前好转。2 例黑便及1 例便潜血阳性患者消化道出血症状均得到控制。化疗栓塞术治疗在抗肿瘤的同时进行动脉栓塞,对出血相关并发症的改善效果良好［8］。1 例因吞咽困难来院诊断局部晚期贲门胃底癌的患者经皮动脉化疗栓塞术治疗后吞咽困难症状得到明显改善,贲门狭窄梗阻较前明显好转,可恢复自主进食,改善营养,取得了与手术治疗相当的效果,与Dejima等［9］的报道相似。另外根据本组病例观察到根据肿瘤部位不同介入治疗效果亦存在差异,其中胃体癌治疗总有效率最高,胃窦癌总有效率最低,贲门胃底癌居中。有研究认为其效果可能与肿瘤部位及供血动脉相关,动物实验证明,经胃左动脉灌注化疗胃组织的药物浓度较其他动脉高［10］,本次研究结果与朱明德等［11］的研究结果相似,但本次研究病例数少,随访时间短,会增大试验误差,尚需大样本、多中心数据及研究证实。

本次研究中患者经治疗后,其中1 例进展期及1 例局部晚期患者获得手术切除治疗机会。中晚期胃癌患者术后切除标本病理见黏膜内及浅肌层少许中分化腺癌,稀少残余肿瘤细胞,淋巴结显慢性炎,其中4 枚可见治疗后反应,证明经皮动脉化疗栓塞术可明显抑制肿瘤,对转移淋巴结亦存在治疗作用,在转化治疗及新辅助治疗中具有重要意义。有研究报道［12］,对晚期胃癌患者进行介入联合根治性手术切除能显著控制病变,减少术后复发情况的发生,延长生存期。研究［13,14］认为,术前进行动脉化疗栓塞能抑制B 淋巴细胞瘤-2 基因(bcl-2)的表达,增强p53 和CD95 的表达,促进肿瘤细胞凋亡,再通过p53、bcl-2 和CD95 的介导促进转移淋巴结的癌细胞凋亡,有助于减少术中淋巴结的癌细胞残留,从而提高根治性手术的效果。经皮动脉化疗栓塞术治疗后对于中晚期胃癌还可下调 Ki-67 蛋白表达,促使肿瘤凋亡指数上调。回顾性临床研究［15,16］证实,术前动脉化疗栓塞治疗能显著提高手术切除率,减少术中癌细胞播散,降低术后转移及复发的风险。本次研究中1 例AFPGC 患者在介入治疗后肿瘤标志物AFP 及CEA 均呈现断崖式下降,AFP 由930 IU/ml 经1 次介入治疗后降至55.7 IU/ml,经多次介入治疗后降至7.73 IU/ml,基本接近正常范围,复查腹部CT 亦可见病灶部位胃壁明显变薄,经多次介入治疗效果持续较好,且患者腹痛腹胀等临床症状改善明显,提示经皮动脉化疗栓塞术治疗为预后相对较差,侵袭性强,对化疗更易产生耐药的AFPGC［17-19］患者提供了一条新的治疗思路。在治疗相关不良反应中,本组未观察到严重不良反应发生,常见不良反应主要为恶心呕吐、纳差,多发生于术后1～3 d,予对症止吐、补液等治疗后均好转；腹痛腹胀,多发生于术后1 周内,予对症止痛及奥美拉唑抑酸、铝碳酸镁等黏膜保护剂治疗后可以得到缓解；低热多发生于术后1～2 d,查血象多正常或轻度偏高,考虑术后无菌性炎症,予对症退热等治疗后大部分患者可自行退热；白细胞减少等骨髓抑制较少见,予对症升白治疗可回升；上述不良反应均为轻度(1～2 级),对症治疗后均可缓解。但也有研究报道［20,21］,部分溃疡型胃癌进行动脉灌注化疗后因肿瘤坏死脱落导致消化道大出血或穿孔的情况发生,建议术后加用黏膜保护剂或止血治疗。

综上所述,经皮动脉化疗栓塞术治疗中晚期胃癌疗效确切,不良反应发生率低,能明显改善患者临床症状,使部分患者获得根治性手术切除的机会,为AFPGC 患者提供一种新的治疗选择。但亦存在一些不良反应,需在术前对患者肿瘤类型及耐受性进行充分评估与选择。