癌因性疲乏作为肿瘤辅助治疗中药新药研发临床定位的思考与分析

吕祥 朱朝军 凌丽 夏英 方志红

癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是指患者出现与恶性肿瘤密切相关的持续性的疲惫、乏力症状,在肿瘤患者中十分常见[1]。患者在没有剧烈运动,辛勤劳作、肢体连续活动的情况下,受到心理、疾病等多重作用,在治疗过程中出现与消耗不成正比的痛苦、持续、主观性的疲乏感。CRF作为恶性肿瘤患者常见的临床症状,根据美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南,认为该症状主要由肿瘤病情或治疗所引起,使患者产生认知和(或)情感方面的主观的精力衰竭感及疲劳感觉,并对日常功能及生活造成了负面影响”[2]。CRF虽然与患者近期的活动无太大联系,但主观感知上持续性的疲乏也会影响患者生活中的方方面面,严重时还会阻碍患者当前的治疗,影响治疗效果,加剧病情进展。目前造成CRF的原因较多,机制十分复杂且不明确,尚无统一的中医辨证分型标准,且多以主观评价为主。本文便将CRF作为临床定位,并基于中医辨证分型,分析中药新药研发对肿瘤辅助治疗的意义,现展开讨论如下。

1 临床现状

1.1 临床影响因素 CRF是一种主观的疲劳感,通常以精神和体力下降为特征,主要由癌症疾病及其相关治疗引起的长期压力和疼痛导致。与疲劳的一般含义不同,CRF的特点是严重程度更高,持续时间更长,与活动及精力消耗不成正比,并且难以经由休息和睡眠来缓解[3]。CRF在临床上表现为精神不振、倦怠、疲弱、记忆及注意力下降、负面心理等,其作为恶性肿瘤患者的高发症状,发病率超75%。CRF的病因机制目前尚未充分明了,分析其与当下的治疗、免疫、炎症等原因存在相关[4]。CRF又称癌症疲劳综合征、肿瘤相关疲劳等,多种因素共同作用形成此症,并贯穿于在恶性肿瘤的围治疗期[5]。目前临床并未充分掌握CRF的发病机制,但一般认为其可能与以下几点有关:(1)疾病病本身;(2)疾病治疗方法(手术、放疗、化疗);(3)治疗过程中发生的合并症(贫血、营养不良);(4)疾病过程中的慢性伴发症(疼痛、睡眠障碍);(5)患者的情绪因素(焦虑和抑郁)。针对确定的可控因素应进行对症治疗;对未确定的可控因素可以通过药物和非药物治疗进行管理。针对轻度的疲乏患者,原则上首选非药物的治疗,但对于中重度的疲乏患者,则需要药物与非药物联合进行治疗。非药物干预通常从睡眠、心理、运动、营养等方面干预,并加强患者的健康教育[6]。并且与下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍、5-羟色胺代谢异常、炎性细胞因子活性增加等存在高度相关,且超过75%的患者生活质量受CRF影响而下降[7,8]。

1.2 临床治疗用药 目前关于CRF的临床治疗方案尚无统一标准,主要以中枢兴奋剂和皮质类固醇为主,虽然在某种程度上有一定疗效,但临床效果实际有限,且存在不良反应较多。例如,中枢兴奋剂哌甲酯主要利用刺激肾上腺素能受体发挥作用,从而诱发多巴胺和去甲肾上腺素的释放[9]。对于积极抗癌治疗过程中、抗癌治疗结束或终末期的癌症患者,在排除其他原因(癌痛、贫血等)引起的疲乏后,可以应用哌醋甲酯进行治疗。有研究报道,通过对CRF应用哌醋甲酯治疗的临床试验发现,相较于安慰剂治疗者,哌醋甲酯并未获得显著效果[10];其他还有地塞米松、泼尼松等皮质类固醇,在短期内可以一定程度改善癌症患者的疲乏症状,但是毒副作用较大,并不适用于长期治疗[11]。泼尼松或地塞米松可用于治疗终末期癌症患者的CRF[12,13]。地塞米松短效应用对缓解癌症晚期患者的疲乏有积极意义[14]。然而,鉴于到皮质类固醇长期用药有较大毒副作用,建议只对于癌症终末期的CRF患者应用。

还有文献指出,对于恶性肿瘤患者应用中医药辅助治疗,其在患者症状及生活质量改善方面有较理想效果[15],当然这一研究观点尚需更多样本量及临床实验加以验证。正元胶囊是中药胶囊制剂,常用于癌症患者化放疗的辅助治疗中,具有补肾健脾,益气补精之效,可改善CRF症状,提高免疫功能[16]。此外,天佛人参口服液在肺癌化疗患者中应用时,可改善恶心呕吐、神疲乏力症状。养正消积胶囊也是脾肾虚弱的肝癌、肺癌患者常用中医药物,具有解毒化瘀,缓解疲乏之效[17]。应用人参养荣汤治疗晚期非小细胞、大肠癌患者化疗期间出现的CRF,并通过生活质量量表QLQ-C30和简明疲乏量表(brief fatigue inventory,BFI)进行疗效评价,研究结果表明治疗组可有效减轻疲劳程度,减少疲乏对一般活动、行走能力、情绪、正常生活以及享受生活的影响,患者的整体呼吸困难、躯体功能以及生活质量情况治疗组较对照组有显著改善作用[18]。益肾化瘀解毒方、通补三升汤、健脾益气化痰方、健脾消积汤等自拟方剂也被认为在改善癌因性疲乏症状、提高患者免疫力等方面有着一定疗效。有文献研究认为,参芪扶正注射液用于肺癌患者时,应用Piper量表评估可见患者的各维度疲乏评分均得到降低[19]。还有文献基于参麦注射液辅助治疗CRF患者,其不仅能改善患者的中医证候评分,在各免疫指标检测中也可见明显提高,可见该药物对于癌性疲乏改善的良好疗效[20]。参附注射液治疗晚期癌症CRF患者的研究中,显示其对患者贫血状态、心脏功能、细胞免疫功能均有显著的改善效果。李红晨等则发现高剂量的参附注射液(60 ml)对肺癌化疗后的癌因性疲乏有减轻作用,且安全性较好[21]。

总之,中医药在治疗CRF方面具有一定的疗效且不良反应较少,可以作为 CRF治疗的补充甚至替代治疗,具有一定的疗效,针法、艾灸、汤剂、中成药等多种疗法在杂志中屡有报道[22,23],但其多为开放性、单中心、不设盲、小样本的临床试验,严重缺乏循证医学证据。随着中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则将CRF作为改善肿瘤症状用药临床定位之一,加上实际临床过程中肿瘤患者常伴有CRF,为此研发此类中药新药具有重要的临床需求和价值。

2 剂型选择

临床报道治疗CRF的文献涉及的中成药多为口服剂型、注射剂型[24],而注射剂治疗往往都是超说明书使用[25]。近年来,中药注射剂引起的药物不良反应(ADR)时见报道,其约占整体中药制剂类药物的70%左右,可见注射剂类中药药物在安全性方面潜在的风险较大[26,27],依据1993年试行版的《中药注射剂研制指导原则》是,以及2008年有关《中药注射剂临床应用基本原则》的规定,建议中药治疗时首选用药方式为口服,次之为肌内注射给药,最后再选择静脉注射给药。CRF是恶性肿瘤患者较常发生的症状,虽然会长期影响患者生活质量,但并不算危重性症状。因此,结合国家层面上有关中药注射剂的使用原则和基于风险与获益评估考虑,定位于CRF的新药研发应以口服制剂为主。

3 临床定位

近年来随着治疗药物和手段的不断发展,慢性病特征更加明显,这使得肿瘤患者对于治疗体验和生存质量有了更高的期望。中医药成为恶性肿瘤患者治疗中的必要组成部分,重视患者感受、解决患者主诉是中医药的特色和优势之一。在循证治疗原则的指导下,对于影响患者情绪及生存质量的恶性肿瘤相关性病症,采用中医药治疗具有一定的特点和优势。癌痛,癌因性疲乏,以及因化放疗、靶向治疗所引起的消化道症状、皮肤症状等,均可采用中医药治疗并获得较好效果[28]。中医的优点是在中医理论指导下进行复杂、动态的干预,以期能在以较小不良反应的前提下,调节体内环境,缓解癌症相关临床症状。中药复方制剂的选择应根据临床诊疗的实际情况,根据中医药特点进行临床定位。中医药注册审评证据制度是中医药理论、人类使用经验和临床试验相互作用的产物,为中药新药的开发提供了新途径。

CRF发生的病因病机很是复杂,美国国家综合癌症中心在2007年的《癌因性疲劳实践指南》中指出,疼痛、贫血、低落情绪、睡眠障碍、合并症状等等,均属于CRF发生的常见因素,而且其与下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍,5-羟色胺代谢异常,炎症细胞因子活性增加密切相关[29,30]。从临床角度考虑,CRF产生的原因最大程度上还是由于癌症疾病本身以及癌症(放疗、化疗、手术)治疗所致。CRF是患者的主观感受,临床上区分是疾病本身造成、还是治疗造成存在一定难度,尤其是在疾病晚期。若定位于癌症疾病引起的CRF,可采用单独应用或加载设计;若定位于癌症治疗引起的CRF,往往需要和化疗药物联合应用进行加载设计。临床方案中要明确规定癌症的类型,此外还要明确其治疗为一线治疗还是二线治疗,因各种癌症治疗方案差别较大,以证统病的模式,实施难度大,评价难度高。中医药在CRF的治疗方面,具有个体化、全方位调节的特点,同时药物的副反应低,值得深入探索研究。从中医辩证的角度来看,CRF的病因病机为内脏气血阴阳亏虚,正气不足,兼瘀、痰、热、毒相结合[31],因此在治疗方面需遵循“抑瘤”与“扶正”并重的原则。另外,在中药新药临床研发上还可定位在CRF的预防。

4 纳入、排除标准

CRF的特征多为疲劳、倦怠、抑郁、冷漠、虚弱、注意力不足、记忆力减退等。第十届国际疾病分类国际修订会议将CRF定义为与恶性肿瘤相关的疾病,临床诊断标准为[32]:持续2周以上的反复疲劳症状,伴有以下5种或更多症状:(1)四肢无力或沉重;(2)无法集中精力;(3)失眠或嗜睡;(4)情绪低落无热情;(5)活动障碍;(6)无法执行以前能够执行的日常活动;(7)睡眠或休息后无法恢复精力;(8)活动后休息数小时后仍不消退的疲劳症状;(9)短期记忆力减退;(10)经常表现现悲伤、沮丧、抑郁、易怒等负面情绪。通过以上诊断标准,可以筛查癌症患者是否存在CRF。疲乏通常和其他症状(如疼痛、焦虑、抑郁、睡眠障碍等)以症候群的方式出现。根据癌症患者的诊断、分期以及治疗方式的不同,可能会出现诸多不同症状,应在患者初次就诊时采用数字分级法(numerical rating scale,NRS)进行CRF的筛查录,其中0分表示无疲乏,1～3分表示轻度疲乏,4～6分表示中度疲乏,7～10分表示重度疲乏。癌症患者由于诊疗措施、病情分期的不同,临床症状表现也会有一定程度的差异。因此,建议在患者第一次就诊时,应用数字评定量表(NRS)进行CRF的筛查与评级,量表评分0～10分,无疲乏0分,轻度1～3分,中度4～6分,重度7～10分。

在进行临床研究时,除拟定癌症(如肺癌)的诊断标准外,还要拟定CRF的诊断标准,纳入标准中明确具体的放、化疗方案,设定体力状况评分纳入范围,排除标准中要根据临床定位排除贫血、白细胞降低、疼痛、呕吐等所造成的疲乏。

5 中医辨证分型选择

中医认为癌症是在机体脏腑阴阳平衡失调的基础上,由气、痰、瘀、毒邪气郁结于局部而成,手术、放疗、化疗等又可损伤人体正气[33]。癌症患者在诊疗中存在疲乏感,中医认为其主要是由于内脏器官的气血阴阳亏虚所引起,同时受到体内毒、瘀、痰结所致。CRF乃标实本虚之证,尤以本虚为要。临床实践中以虚证及虚实夹杂证较为多见,虚证主要以阴阳气血不足为主,实证主要是脏腑功能失调,同时伴有气郁、痰湿以及湿热等邪气壅阻。目前,国内对于CRF的临床研究不多,关于中医证型的论述、分型依据以及分型方法等尚未统一,多数是以医生本身的临床经验进行分型,尚未具有流行病学依据和统一规范的标准。聚类分析是一种多变量统计分析方法,它根据疾病发展规律本身将临床试验数据划分为合理的类别。其实质是根据数据的内在相似性或相关性将数据分为几类,以降低因主观判断引起的误差,提高试验数据结果分析的科学与客观性。在中医证候分析中应用聚类分析法,旨在为中医研究构建一种统一且更为客观的新方法,以此来促进诊疗规范性。一项研究中,将200例患肺癌和肠癌的CRF患者进行中医证候聚类分析,共辩证出6种证候类型,包括:肺气虚证、脾胃阴虚证、肾阳虚证、脾气虚证、寒湿困脾证和肝郁证[34]。其中,临床比较常见的是脾气虚证及肺气虚证[21],但此临床研究为单中心研究,纳入病种以肺、肠癌为主,具有一定局限性。此外,气血不足证、脾肾阳虚、证痰湿凝聚证等也是临床中常见证型。

中药新药治疗CRF一定要在中医理论指导下,根据其处方特点以及具体癌症疾病特点制定合理的辨证分型。疾病所属脏腑不同,临床表现也存在差别,辨证分型亦不相同。

6 临床评价

CRF是以主观感受为主,临床评价也以患者的自我报告、自我评估为主。准确的临床信息来源是临床评价的基础。除了自我报告之外,在评估过程中还要结合其他形式的资料,例如病史、实验室资料、体格检查、家庭成员对患者的心理、行为、精神状态描述、对话录音等,医生要对其进行综合筛查评估。筛查期间检出的中重度CRF患者应进行早期评估干预,进一步完善患者体格检查,收集病史资料,及时采用有效对策评估及治疗干预影响因素和伴随症状。在2018年美国国立综合癌症网络的相关指南指出,重要的是确定CRF是否与治愈癌症患者潜在恶性肿瘤的复发或进展相关,这一般是导致CRF患者进一步评估的关键因素[35]。如果CRF与疾病复发之间没有关系,明确告知实际情况对改善患者及家属的负面情绪有重要意义。新的指南将维生素缺乏监测添加到营养不良的初步评估中,并进一步丰富了CRF的初步评估标准。

在当前的很多研究中,CRF患者的疲劳程度通常是经过各种量表评估发现的,如多维疲乏症状量表、癌症疲乏量表(CFS)、Piper疲乏量表等[36]。除疲乏程度外,疲乏症状量表等还可用来测量躯体、心理变化、活动减少、积极性减弱、功能性变化等。这些量表各有侧重点,条目数3条～83条,填表耗时及难易度不同。有些量表只在乳腺癌中验证过,有些量表在混合癌症中验证过,有的量表应用于正在接受抗肿瘤治疗,有的应用于抗肿瘤治疗结束后或临终期。所以设计临床方案时,要考虑量表的特点、应用范围、维度的数量和类型,适用的阶段和病种,选择恰当的量表单用或联合应用对CRF进行筛查和有效性评价,充分暴露研究药物的有效性。由于CRF可发生在整个疾病进展过程中以及抗肿瘤治疗阶段,因此定期对患者进行CRF重新评估是有效CRF管理的重要举措。目前尚缺乏符合中药特点的评价工具和方法,可考虑借鉴现代科学技术和方法进行评价。鼓励对现有评价方法进行改良,如对随机对照试验进行改良,或利用大样本队列研究、实用临床试验(pragmatic clinical trial,PCT)的优点,在中医疗效评价方法学上进行突破。鼓励开发新的评价指标和方法,如复合症状评价的工具、患者报告结局(patient reported outcome,PRO)工具等。

此外,建议根据临床定位,针对疾病和药物的特点,结合辨证分型制定具有中医特色的症状评价标准,作为CRF评价的次要疗效指标。在各症状评价赋分方面,建议针对主要症状进行合理的赋分,如气虚证的神疲乏力症状,其赋分值应明显高于其他症状。

总之,中医临床实践也是中药研发的过程,为提高生存质量及改善恶性肿瘤症状的中药新药复方制剂的研发效率和成功率,需要传承创新的思维和前瞻的眼光。对本指导原则尚未涵盖的内容,需要学术界、产业界和监管机构之间的充分、及时沟通,共同探讨和推进,以形成完整的中药复方制剂用于恶性肿瘤生活质量改善的研发证据链。可同时关注三结合审评证据体系下中药研发的相关指导原则。随着癌症早期支持治疗理念的发展与普及,CRF的临床实践将日益规范,必然可以更好地改善我国癌症患者的预后和生活质量。CRF受到诸多因素的影响,且发病的机制较为复杂,诊断及疗效的评估具有一定的主观性和治疗的不确定性。虽然目前也开展了许多基于CRF的病因、病理及治疗的研究,但仍然存在一定的缺陷。CRF是患者的主观感受,但在实验动物造模中很难评价,基础实验方面的研究存在明显的局限性;临床研究样本量估算缺乏依据,导致纳入的样本量不足,最终影响研究结果的精确度;缺乏多中心、高质量的临床研究解释,中药新药研发治疗CRF具有重要的临床价值和市场需求。但是,CRF的诊断复杂、临床研究操作较难、临床评价影响因素较多,研发机遇和挑战并存。所以要求研发者选择合适的临床定位,制定合理、可操作性强的临床方案,严格遵守GCP规范,以提高研发成功率。