钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

高璐阳, 黄志华, 罗 勤, 赵智慧, 赵 青, 柳志红

(中国医学科学院北京协和医学院阜外医院 肺血管病中心, 北京, 100037)

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的睡眠呼吸疾病,以呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h为诊断标准。中国约有1.76亿患者,患病人数位居全球首位,与糖尿病、心力衰竭、房颤、肺动脉高压、慢性肾脏病等多种疾病密切相关[1], 其特征是睡眠期间反复出现上气道阻塞,导致间歇性低氧和睡眠片段化[2]。目前, OSA的治疗方法包括持续气道正压通气(CPAP)、外科手术等,然而前者在实际临床应用中却存在不可忽视的耐受性和依从性等问题,后者属于侵入性操作,有一定风险[3]。因此, OSA的新型治疗方法对于降低OSA患者总体发病率和病死率、提高患者依从性尤为重要[4]。新型降糖药格列净类药物是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i), 可减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄。近年来,研究提示, SGLT-2i可以使OSA患者获益。本综述概述OSA与SGLT-2i适应证的关系,探讨SGLT-2i治疗OSA的可能机制,通过总结现有的临床证据说明SGLT-2i治疗OSA的有效性,为OSA的药物治疗提供新思路。

1 OSA与SGLT-2i适应证的关系

SGLT-2i最初是针对2型糖尿病(T2DM)患者的降糖治疗,但随后的各项研究还证明, SGLT-2i还可控制血脂、肌酐、尿酸、血压、体质量等,具有显著的心、肾保护作用,可用于心力衰竭(HF)与慢性肾脏病(CKD)的患者,改善其临床结局[5-6]。OSA会造成间歇性低氧血症、高碳酸血症、微觉醒、氧化应激、炎症和睡眠片段化,这些不良反应是导致代谢和心血管风险增大的重要因素,与各种心血管代谢性疾病的发病与进展均密切相关[7]。SGLT-2i能够使合并T2DM、HF或CKD的OSA患者获益,可以认为OSA是SGLT-2i潜在的治疗靶点。

OSA合并2型糖尿病: T2DM中OSA的患病率报道不一,大多为24%～36%, 有时甚至高达70%; OSA患者发生T2DM的风险也同样增大,发生率约为30%～71%, 当AHI>30次/h时T2DM患病率更高[8]。OSA和T2DM之间的关系本质上可能是双向的[9]。一方面, OSA患者的交感神经兴奋性过度增加,胰岛素、胰高血糖素等血糖调节激素之间比例失调,糖耐量减低,最终导致T2DM风险增大。另一方面,糖尿病性神经病变对呼吸中枢控制和上呼吸道神经反射产生影响,从而促进睡眠呼吸障碍。PRIOU P等[10]研究发现,校正多种混杂因素后, OSA 严重程度的增大与T2DM患者糖化血红蛋白水平升高显著相关,提示如果T2DM患者血糖控制较差可能是未对合并OSA进行干预。

OSA合并心力衰竭: OSA导致的心血管不良事件,包括间歇性缺氧、氧化应激、全身炎症、胸内负压升高、交感神经过度激活以及血压升高,均可影响心肌收缩功能,从而导致HF的发生和进展[11]。反之, HF失代偿期间的体液潴留可导致仰卧位时下肢等外周体液向颈部转移,可能导致咽部血管充血和水肿,进一步加重OSA[12]。GOTTLIEB D J等[13]的一项前瞻性研究显示, AHI≥11次/h的OSA患者HF发生率增高2.38倍, AHI≥30次/h的男性发生HF的可能性比 AHI<5次/h的男性高58%。此外, HF人群中OSA的患病率为20%～60%, 射血分数保留性HF患者的OSA患病率通常高于射血分数降低性HF患者; 合并OSA的HF患者的生活质量更差、再住院率更高、生存期更短,对OSA进行有效治疗可能会降低HF患者的再入院率并提高生存率[14]。

OSA合并慢性肾脏病: 根据使用的AHI截断值不同, CKD 中报告的OSA患病率差异很大,但即使以中重度OSA的标准(AHI>15次/h)来统计, OSA在CKD中也很常见。另一方面,中重度OSA患者患有CKD的占比也显著高于无OSA患者或轻度OSA患者[15]。OSA引起的低氧、交感系统张力增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、高血压、动脉血管壁僵硬等均加速了CKD的发展; CKD患者的体液潴留导致睡眠时下肢液体向头端转移,导致颈部液体积聚、上呼吸道横截面积减小和塌陷增大; 尿毒症相关神经病变可能使上呼吸道感觉功能受损,尿毒症相关肌病使上呼吸道肌肉僵硬,在夜间睡眠时更易塌陷,此外, CKD可引起化学感受器反应性改变,继而导致呼吸不稳定[16]。

2 SGLT-2i治疗OSA的可能机制

间歇性低氧对OSA患者的化学感受器形成刺激,可引起交感兴奋和去甲肾上腺素的释放,反复缺氧使得颈动脉体敏感性增加,进一步加速了交感神经活动,增加肾素-血管紧张素-醛固酮系统介导的水纳潴留,导致液体负荷增加和血压升高[17]。研究[18-19]发现,对于接受SGLT-2i治疗的患者,其收缩期血压、舒张期血压和血容量均降低,且并未出现代偿性心率升高,表明交感神经活动可能受到抑制。SGLT-2i可以通过增加尿钠排出、降低肾交感系统兴奋性从而减少水钠潴留,改善夜间平卧位时液体向胸颈部转移导致的上气道塌陷[20], 进而降低OSA患者的心血管风险[21]。与夜间血压(非杓型或上升型夜间血压)相比,诊室血压能更好地提供预后信息,是心血管事件及相关死亡率的重要预测因子[22]。SGLT-2i通过抑制心血管交感兴奋性改善动脉硬化,降低夜间高血压,减少心血管事件的发生[23]。

SGLT-2抑制剂对肾脏的保护作用的关键机制是增强管球反馈[8]。SGLT-2i作用于近曲小管导致致密斑处Na+浓度增加,引发腺苷介导的信号级联反应,导致入球小动脉收缩,降低肾小球内压力,从而减小OSA间歇性缺氧和血压升高导致的肾小球高滤过和相关损伤,降低交感神经兴奋性,有助于OSA患者肾脏获益[24-25]。此外, SGLT-2i还可以通过改善肾小管-间质紊乱(包括肾小管萎缩、肾间质纤维化、糖尿病肾小管病变等)减少蛋白尿的生成,从而起到维护肾功能、间接减少液体潴留、改善OSA严重程度的作用[26]。

SGLT-2i虽然具有利尿作用,但尿量一般在治疗后24 h达到峰值,在1周内恢复至基线水平,而血细胞比容(Ht)在2个月内持续增加,因此SGLT-2i治疗后的Ht增加不能仅用血液浓缩解释[27]。进一步研究[28]发现, SGLT-2i使得Na+/K+泵对ATP的消耗减少,减轻了近端肾小管上皮细胞的应激反应,改善其周围微环境的缺氧环境,继而使得部分肌成纤维细胞转化为产生促红细胞生成素的成纤维细胞,从而导致造血功能增强、Ht升高。有假设[29]提出, Ht升高有助于改善向心脏的氧气输送,从而改善心脏功能。除此之外, SGLT-2i的心脏益处还体现在能够减少房颤和其他心血管事件的发生[30]。

OSA患者的颈部和胸部周围的脂肪堆积可能会加重上呼吸道塌陷,因此减重和健康饮食即可以改善OSA的严重程度[31]。SGLT-2i通过改善胰高血糖素与胰岛素的比例,促进脂质动员,减少向心性肥胖,从而改善气道塌陷程度、降低AHI[32]。一项纳入40例T2DM合并冠心病患者的前瞻性队列研究显示, SGLT-2i可以减少患者的心外膜脂肪,降低心血管风险[33]。

SGLT-2i有助于减少OSA患者的胰岛素抵抗从而改善其代谢紊乱状态。HUANG T等[34]的一项前瞻性队列研究显示,空腹胰岛素水平,而非糖化血红蛋白与OSA风险相关。因此,独立于肥胖因素,胰岛素抵抗在OSA的发病机制中可能比高血糖更加重要。对高脂饮食诱导肥胖的小鼠进行胰岛素耐量试验,结果显示,高剂量恩格列净治疗组较低剂量恩格列净治疗组和对照组的胰岛素抵抗程度更轻[35]。

炎症反应和内皮功能障碍是OSA的重要发病机制[36]。XU L等[35]报道显示,恩格列净能够诱导小鼠白色脂肪细胞和肝脏内巨噬细胞的抗炎表型,降低血浆TNF-α水平,继而减轻肥胖引起的炎症反应。MONE P等[37]评估了射血分数保留的HF患者血浆中患者调节内皮功能的miRNA的表达,发现相比于健康人群, HF患者血浆内miR-21和miR-92表达上调,在接受3个月恩格列净治疗后,检测到2种miRNA水平下降,提示SGLT-2i具有一定的内皮保护作用。进一步研究[38]显示, SGLT-2i通过抑制黄嘌呤氧化酶-内质网钙-ATP酶2-钙/钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ-丝切蛋白(XO-SERCA2-CaMKII-cofilin)通路来抑制内皮功能紊乱。

3 SGLT-2i治疗OSA的有效性

近年来,研究围绕SGLT-2i能否带来心血管获益与肾脏获益开展了多个大型随机对照试验,部分能提供SGLT-2i治疗OSA有效性临床证据的研究如下。

一项对2型糖尿病患者心血管结局和死亡率的大型随机对照研究中,纳入7 020例患有糖尿病及其他心血管疾病患者,观察恩格列净对于OSA发病率的影响[39]。该试验将患者随机分组,分别接受低剂量恩格列净(10 mg)、高剂量恩格列净(25 mg)和安慰剂治疗,中位随访时间为3.1年。结果显示,无论OSA严重程度如何,恩格列净均能显著降低不良结局(包括主要心血管不良事件、心衰住院、肾病事件)的风险。此外, 50例患者在停药后7 d内报告了新诊断的OSA, 而这种情况在恩格列净治疗组中发生率较低。因此,不管是否存在OSA, 恩格列净对危险因素、心血管事件和肾脏预后都有良好的影响,并可能降低发生OSA的风险。

一项采用艾托格列净治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化性心脏病的患者的双盲、安慰剂对照试验中,将8 246例2型糖尿病和动脉粥样硬化性心脏病的患者随机分组,分别接受低剂量艾托格列净(5 mg)、高剂量艾托格列净(15 mg)和安慰剂治疗,中位随访时间为3.5年[40]。研究发现,接受艾托格列净治疗组OSA发病率分别为1.44/1 000人年,而安慰剂组OSA发病率为2.61/1 000人年,相对风险降低48%, 艾托格列净将T2DM和动脉粥样硬化性心脏病患者的OSA发病率降低了近一半,提示SGLT-2i可能对OSA产生显著的有益影响[41]。其他大型随机对照试验在评估SGLT-2i与不良事件发生的关系时,也统计了OSA的发病率。QIU M等[42]纳入9项大型随机对照试验的荟萃分析,并评估SGLT-2i的副作用时发现,安慰剂组24 200例患者中有16例出现了睡眠呼吸暂停综合征,相对危险度为0.36, 认为SGLT-2i降低了睡眠呼吸暂停发生的可能性。

除以上随机对照研究和大型荟萃分析以外,一些小型非随机对照试验也探讨了SGLT-2i治疗OSA的疗效问题。睡眠呼吸障碍(SDB)定义为平均每小时至少发生5次血氧下降≥3%(3% ODI)。FURUKAWA S等[43]一项纳入30例T2DM和SDB患者的前瞻性研究显示,服用达格列净后,空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和肾小球滤过率显著下降,在中度至重度SDB患者中观察到3% ODI改善。由此可见,达格列净可能会改善T2DM患者的中度至重度SDB, 但对于轻度SDB疗效不显著。TANG Y等[44]评估了达格列净联合二甲双胍治疗合并OSA的2型糖尿病的疗效。结果显示,相比于格列美脲联合二甲双胍治疗,达格列净联合二甲双胍可以显著降低OSA患者的AHI、血糖、体质量指数、血压,改善睡眠缺氧情况以及白天嗜睡情况,因此可能成为OSA的潜在治疗手段。

4 总结与展望

综上所述, SGLT-2i用于治疗OSA尚处于探索阶段。SGLT-2i在一定程度上可降低AHI, 促进脂肪分解,保护心肾功能,改善胰岛素抵抗、炎症状态与内皮功能紊乱,弥补临床治疗的不足。OSA患者通常有各种代谢与心血管合并症,其中许多合并症已被证明是SGLT-2i的适应证,临床医生可考虑对这类患者进行SGLT-2i药物治疗。未来需要进一步的研究来比较SGLT-2i与常规无创治疗手段分别用于有无合并糖尿病的OSA患者的疗效。此外,目前有关SGLT-2i治疗OSA有效性的结论多从心衰、肾病等大型随机对照试验中获得,其余研究多为基于小样本的非随机对照研究,未来应基于OSA的病理生理特点和不同种类SGLT-2i药代动力学与药效动力学的差异,在无糖尿病及相关心血管疾病的患者人群中开展以OSA为中心的随机对照研究,探讨用于OSA的适应证范围和SGLT-2i的种类与用法、用量,为临床应用提供更多循证医学证据。