超声心动图评估安立生坦联合西地那非对重度肺动脉高压患者右心室-肺动脉耦联的影响

诸 玮, 芮云云, 刘 倩, 丁晓军, 陈 刚

(江苏省南京鼓楼医院高淳分院, 1. 超声科, 2. 呼吸科, 江苏 南京, 211300)

肺动脉高压(PAH)是以肺血管阻力增加为主要病理特征的严重临床综合征,可继发右心室长期压力性超负荷,最终导致患者右心衰竭甚至死亡。目前,PAH的临床治疗方式以降低心脏前后负荷、限制过量运动、控制血压为主。研究[1]已证实,以内皮细胞、一氧化氮和前列环素途径为重点的靶向疗法能够明显改善临床症状,提高患者生存率。安立生坦是一种内皮素特异性受体拮抗剂,可降低内源性的内皮素受体敏感性,阻断内皮素发挥强效收缩血管作用,从而显著舒张血管,降低肺血管压力[2]。磷酸二酯酶5型抑制剂(例如西地那非)可高选择性扩张肺血管,降低肺动脉压,且对体循环动脉血压作用较小,安全性较高[3]。既往研究[4]指出,影响PAH患者临床症状和预后的主要因素是右心室功能。右心室-肺动脉耦联(RVPAC)基于右心室功能与其血管循环的匹配性或适应性,可以早期、准确地反映右心室功能超负荷状态[5]。评估RVPAC的金标准是右心导管测量的收缩末期弹性/肺动脉弹性(Ees/Ea)[6], 需要借助有创右心导管术获得,不适用于临床急诊情况。超声心动图是临床应用最广泛的无创心脏检查技术,可提供许多右心室功能相关超声参数用于评估PAH患者的血流动力学特征[7]。本研究基于超声心动图参数计算RVPAC指标,旨在评价安立生坦联合西地那非对重度PAH患者右心室功能的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2019年10月—2021年10月于南京鼓楼医院高淳分院确诊重度PAH的33例患者作为研究对象。33例患者中,男18例,女15例; 年龄36～79岁,平均(50.6±9.7)岁; 体质量指数20.2～24.6 kg/m2, 平均(21.9±1.8) kg/m2; 心率78～113次/min, 平均(94.2±8.9)次/min; 收缩压97～126 mmHg, 平均(107.2±10.7) mmHg; 舒张压72～89 mmHg, 平均(74.8±5.2) mmHg; 左室射血分数(LVEF) 42%～69%, 平均(54.2±14.6)%; 纽约心脏病学会心功能分级[8]为Ⅰ级4例、Ⅱ级14例、Ⅲ级10例、Ⅳ级5例; 原发疾病为先天性心脏病17例、慢性阻塞性肺疾病10例、间质性肺疾病6例; 临床症状为晕厥33例、周围性水肿16例、慢性咳嗽19例、咯血6例; 临床体征为心脏扩大17例、右心衰竭13例、心脏杂音21例、发绀8例、心律不齐7例。

纳入标准: ① 年龄>18岁者; ②经超声心动图和右心导管术检查确诊PAH[8], 即平均肺动脉压(mPAP)>70 mmHg, 肺血管阻力(PVR)>5 WU, 肺动脉楔压(PAWP)或左室舒张末压<15 mmHg者; ③ 签署知情同意书,应用安立生坦和西地那非治疗至少6个月者; ④ 临床资料和随访资料完整,超声心动图图像清晰者。排除标准: ① 左心疾病引起的PAH、重症心肌炎、心肌病患者; ②肺动脉瓣或肺动脉狭窄、肺动脉栓塞者; ③ 合并严重肝肾功能障碍、凝血异常、恶性肿瘤者; ④ 妊娠期或哺乳期女性。本研究获得医学伦理委员会审核批准(编号GCRMYY-2019064)。

1.2 方法

33例患者均接受安立生坦(5～10 mg/d)联合西地那非(50 mg/d)治疗,连续治疗至少6个月。安立生坦(商品名凡瑞克),注册证号H20160365或H20100704, 规格5 mg/片,由英国葛兰素史克公司生产。枸橼酸西地那非片(商品名万艾可),国药准字H20020526, 规格25 mg/片,由美国辉瑞制药有限公司生产。

采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血浆N末端-B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平,试剂购自美国Sigma公司。采用标准方法[9]经股静脉或颈内静脉置入球囊楔形导管,通过右心导管术测量mPAP、PAWP、PVR、心脏指数(CI)和Ees/Ea, CI=心输出量/体表面积, PVR=(mPAP-PAWP)/心输出量。

使用超声心动图测量三尖瓣环收缩期速度(S′)、二尖瓣舒张早期血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期运动峰值速度(E/E′)、三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)、三尖瓣反流量、肺动脉收缩压(PASP)、右心室每搏量(RVSV)、右心室收缩末容积(RVESV)、右心室射血分数(RVEF)和右心室面积变化分数(RVFAC), 计算RVPAC指标,包括RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV。

常规随访6个月,记录患者临床预后,以死亡为终点事件,采用二分类Logisitc回归分析法分析RVPAC指标与患者预后的关联; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析RVPAC指标预测临床预后的效能。

1.3 超声心动图检查

检查仪器为美国Philips EPIQ 5型,根据美国超声心动图学会指南进行标准化检查和图像存储,相关工作由2名经验丰富的超声科专家独立完成, 1名专家负责超声检查, 1名专家负责复测审核。TAPSE定义为心尖四腔心切面上右室侧环舒张末期位移到收缩末期的距离。S′定义为组织多普勒超声心动图测量三尖瓣环的收缩速度。通过连续波多普勒获得最大三尖瓣反流速度计算PASP,PASP=4(TRV)2+RAP, TRV为三尖瓣反流速度,RAP为右心房压力。RAP通过下腔静脉(IVC)的直径和呼吸变异性进行估计[10]: IVC直径≤2.1 cm且IVC的呼吸变异性>50%时, RAP=3 mmHg; IVC直径>2.1 cm且IVC的呼吸变异性>50%时, RAP=8 mmHg; IVC直径>2.1 cm且IVC的呼吸变异性≤50%时, RAP=15 mmHg。

采用配套数据质量量化系统(美国Philips Healthcare)自动生成右心室容积和功能指数。首先,通过配备3D viewer软件的高级数据质量量化系统提取右心室基底短轴、心尖二腔和心尖四腔视图,软件最初在心尖二腔和心尖四腔视图中确定舒张末期的右室长轴标志; 然后,在整个心动周期中自动定义并跟踪三尖瓣环铰链点和右室心内膜表面(包括腔容积中的乳头肌和小梁),必要时手动调整为自动跟踪模式; 最后,自动构建右心室容积-时间曲线[11], 获得右心室容积和功能指数,使用标准公式计算RVEF, RVEF=(RVEDV-RVESV)/RVEDV, 其中RVEDV为右心室舒张末容积。RVFAC定义为心尖四腔心切面上,通过3D软件自动获取的舒张末期到收缩末期的右心室面积变化分数。RVFAC、S′、TAPSE和RVEF可评估右室收缩功能,三尖瓣环E/E′可评估舒张功能。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗前后NT-proBNP水平比较

治疗6个月后, 33例患者NT-proBNP水平为356.7(141.8, 1 126.2) pg/mL, 低于治疗前的1 748.4(696.8, 3 012.4) pg/mL, 差异有统计学意义(Z=-1.996,P<0.001)。

2.2 治疗前右心导管术测量指标

治疗前, 33例患者mPAP为42～86 mmHg, 平均(67.2±19.4) mmHg; PAWP为7～11 mmHg, 平均(8.7±2.3) mmHg; PVR为6～21 WU, 平均(15.4±7.9) WU; CI为1.8～3.4 L/(min·m2), 平均(2.4±0.7) L/(min·m2), Ees/Ea为0.92～0.96, 平均(0.94±0.01)。

2.3 治疗前后超声指标比较

相较于治疗前, 33例患者治疗后S′、TAPSE、RVEF、RVFAC升高, PASP、RVESV降低,差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 33例患者治疗前后超声指标比较

2.4 治疗前后RVPAC指标比较

治疗后, 33例患者RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV均高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 33例患者治疗前后RVPAC指标比较

2.5 治疗前RVPAC指标与NT-proBNP和右心导管术指标的相关性

Spearman检验显示,治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV均分别与NT-proBNP、mPAP、PAWP、PVR呈负相关(P<0.001), 且均分别与Ees/Ea呈正相关(P<0.001)。见表3。

表3 治疗前RVPAC指标与NT-proBNP和右心导管术指标的相关性分析

2.6 RVPAC指标与患者预后的二分类Logisitc回归分析

33例患者中,共有6例发生终点事件。二分类Logisitc回归分析显示,治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV降低均为终点事件的危险因素(P<0.05), 见表4。

表4 治疗前RVPAC指标与预后的二分类Logisitc回归分析

2.7 RVPAC指标预测临床预后的ROC曲线分析

ROC曲线显示,治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV预测临床预后的AUC分别为0.839、0.745、0.768和0.856, 见表5、图1。

表5 治疗前RVPAC指标对临床预后的预测效能

3 讨 论

本研究结果显示, 33例患者治疗后NT-proBNP水平显著低于治疗前。NT-proBNP是综合衡量心脏泵血功能和衰竭程度的主要敏感标志物。使用超声心动图评估右心室血流动力学和舒缩功能对检查者的技能有较高的要求。右心导管术是诊断PAH的金标准,缺点是创伤性较大,不适合临床重复性检查,故本研究分析超声心动图参数能否作为右心导管术指标的替代指标。本研究发现,相较于治疗前, 33例患者治疗后S′、TAPSE、RVEF、RVFAC显著升高, PASP、RVESV显著降低。PAH可导致三尖瓣环运动异常,增加三尖瓣反流,长期导致右室反向重塑[15]。PAH中右室重塑包括2种,即适应性重塑和不适应性重塑。适应性重塑也称向心性或正性重塑,特征是向心性肥大伴轻微偏心扩张和纤维化,收缩和舒张功能保持不变,心输出量和充盈压维持正常,主要发生于PAH早期阶段。不适应性重塑即反向重塑或负性重塑,以偏心扩张、过度纤维化、收缩和舒张功能恶化、心输出量降低和充盈压升高为特征,主要发生于PAH晚期阶段[16]。

本研究显示, 33例患者治疗后的RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV显著高于治疗前。RVPAC指心肌收缩力与右心室后负荷之间的匹配关系,能反映循环系统的功能状态,涉及右心收缩力、PAH和右室容量3个因素。RVPAC被认为是PAH发生和进展的病理机制,涉及心肌机械舒缩和电传导障碍、心肌能量代谢障碍、炎症反应、信号转导障碍等[17-18], 越来越多的研究试图寻找能够准确反映RVPAC的客观指标。JENTZER J C等[19]指出,三尖瓣环收缩期组织多普勒峰值速度(TASV)/右室收缩压(RVSP)降低与心脏重症监护病房患者的近期和远期病死率增高相关, RVPAC受损是不良预后的危险因素,优化RVPAC的干预措施可以改善患者预后。本研究Spearman检验结果显示,治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV均分别与NT-proBNP、mPAP、PAWP、PVR呈负相关(P<0.001), 且均分别与Ees/Ea呈正相关(P<0.001), 提示超声心动图计算的RVPAC指标与血浆标志物和右心导管术指标的相关性较好。

本研究二分类Logisitc回归分析显示,治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV降低均为终点事件的危险因素(P<0.05)。ROC曲线显示,治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV预测临床预后的AUC较大,提示重度PAH患者治疗前超声检测RVPAC指标对评估近期预后有重要意义。实际工作中,患者体型、配合程度和检查者经验等均会对检测结果产生一定影响。尽管超声心动图采用了高分辨率图像、智能化数据采集和分析软件,能够提高测量精确度和准确度,但因检查过程中往往需要多次变换体位,对于重度PAH患者而言仍有一定难度。提升检查者对右室不同腔面视图的捕捉敏感度,是顺利完成RVPAC指标测量工作的关键[20]。

综上所述,安立生坦联合西地那非治疗重度PAH可显著改善RVPAC, 基于超声心动图无创检测的RVPAC指标与NT-proBNP和右心导管术测量指标具有较好的相关性,且RVPAC指标还可用于评估患者的临床预后,具有重要的应用价值。本研究样本量有限,未来还需进一步开展大样本量的随机对照研究加以验证。