基于单纯形质心设计的大株红景天片制剂成型工艺优化研究＊

陈露萍，徐芳芳，张欣，邵杰，王 欣，吴 云，王振中，肖伟，

（1. 南京中医药大学药学院 南京 210023；2. 江苏康缘药业股份有限公司 连云港 222001；3. 中药制药过程新技术国家重点实验室 连云港 222001）

大株红景天片是江苏康缘药业股份有限公司于2005 年获批的中药新药，是由大株红景天药材经提取精制加工而成的中药成方制剂，具有活血化瘀、通脉止痛等作用。经文献检索，关于大株红景天片的研究报道[1-3]较少，研究方向大致为药理机制、成品质量标准建立及药材提取工艺研究等，大株红景天片在制剂成型工艺优化与质量提升方面的研究尚未见报道。

大株红景天片制剂成型工艺过程参与制粒的辅料有糊精、玉米淀粉与微晶纤维素。糊精用做片剂的粘合剂、稀释剂，可增加药物的溶解度[4]；玉米淀粉用做片剂的填充剂、粘合剂与崩解剂[5]；微晶纤维素用做片剂的稀释剂，并具有一定的润滑作用，也可增加片剂的硬度[6]。该产品年度稳定性数据回顾发现，素片的崩解时间与硬度接近控制限，且批次间质量波动较大，有进一步优化的空间。与化学药物不同，中药制剂中间体原料的范围波动相对较大，制剂用辅料差异随之较大，设计空间较小，其处方设计更为困难。

崩解时间与硬度是片剂质量控制的两个重要指标，崩解时间影响药品生物利用度，是保证药物有效释放、发挥疗效的基础，硬度影响片剂的外观质量与内在属性[7-8]。林俊芝[9]等对红景天苷及酪醇的溶出规律展开研究，结果表明红景天苷的溶出性能良好，而溶出度、崩解时间、硬度与脆碎度之间存在相关性[10-11]。故本研究以大株红景天素片为研究对象，以崩解时间与硬度为指标，通过单纯形质心设计研究糊精、玉米淀粉和微晶纤维素对片剂质量的影响，确定制粒工序的基础辅料配比，并加入超级崩解剂[12-15]进一步降低大株红景天片的崩解时间。在辅料配比优化问题上，通常人为拟定不同处方进行实验，近年来，随着实验设计软件的普及，D-最优混料设计法[16]、响应面分析法[17]等已被广泛应用，但单纯形质心设计研究较少，刘开萍[18]等通过单纯形质心设计优化了蜘蛛香总缬草三酯自微乳处方并对其药剂学性质进行评价，新的制剂处方有效地改善制剂的水溶性和溶出度，表明采用单纯形质心设计进行处方优化是可行的。本研究拟将Minitab19 软件独有的单纯形质心设计应用到大株红景天片的制剂处方优化中，为中药制剂处方优化提供一种新的方案与思路。

1 仪器与材料

1.1 仪器

电热鼓风干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司；YPD-300D 片剂硬度仪，上海黄海药检仪器有限公司；BJ-4DF 智能崩解仪，天津创兴电子设备制造股份有限公司；DP-30A 单冲压片机，北京国药龙立科技有限公司；CJY-3000 型片剂脆碎度测定仪，上海黄海药检仪器有限公司；ZRS-8G 溶出测试仪，天津市天大天发科技有限公司；XP6 电子天平，METTLER TOLEDO；Ultimate 3000 高效液相色谱仪，赛默飞世尔科技有限公司；Milli-Q IQ7000 超纯水仪，默克化工技术有限公司；药典标准筛，上海宝蓝实验仪器制造有限公司。

1.2 材料

大株红景天药材，江苏国苏中药材有限公司，批号Y2102015；糊精，广饶丽枫生物科技有限公司，批号2019120901；玉米淀粉，曲阜市天利药用辅料有限公司，批号20210101；微晶纤维素，曲阜市天利药用辅料有限公司，批号190902A；聚乙二醇6000，湖南尔康制药股份有限公司，批号F2104011；硬脂酸镁，曲阜市天利药用辅料有限公司，批号20201109；羧甲基淀粉钠，曲阜市天利药用辅料有限公司，批号191209；交联聚维酮，安徽山河药用辅料股份有限公司，批号210907；交联羧甲基纤维素钠，湖南尔康制药股份有限公司，批号F2111052；乙醇，常熟市鸿盛精细化工有限公司，批号10009218；红景天苷对照品，批号110818-202009，纯度98.6%，上海诗丹德标准技术服务有限公司；色谱甲醇、色谱乙腈，西格玛奥德里奇贸易有限公司。

2 方法与结果

2.1 中间体及素片的制备方法

2.1.1 喷干粉的制备

称取适量大株红景天药材，按照炮制工艺处理后加纯化水提取两次，第一次加8倍量水提取1.5 h，第二次往药渣中加6倍量水提取1.5 h，合并两次提取液，滤过，减压浓缩至相对密度约为1.1（50-60℃）的浸膏；设置进风温度为165℃，出风温度为95℃，料泵调速为11 Hz，进行喷雾干燥后粉碎过100 目筛，即得大株红景天喷干粉（中间体原料）。

2.1.2 不同辅料配比颗粒及素片的制备

大株红景天片制剂成型工序分为制粒、整粒、总混、压片、包衣五步，本次研究对象为素片，因此不对包衣工序作阐述。基础辅料配比如表1 所示，将大株红景天喷干粉与辅料按处方量混合均匀，以75%乙醇作粘合剂，制成“轻压成团，松之即散”的软材。使制成的软材全部通过2 号标准筛，过筛后的湿颗粒于60℃烘箱中烘至颗粒水分为3%-5%。使烘干的颗粒全部通过2 号标准筛，加1%硬脂酸镁混摇5 min 使混合均匀得总混颗粒，采用单冲压片机对总混颗粒进行压片，得大株红景天素片。

表1 大株红景天片生产制剂处方

2.2 素片质量控制要求

2.2.1 外观

应为棕黄色至棕褐色素片，片面光滑圆整，色泽均匀、无花片、无裂片、无叠片、无缺角。

2.2.2 重量差异

素片重量范围应为（390.0±15.6）mg。

2.2.3 崩解时间

采用2020 版《中国药典》[7]四部通则崩解时限检查法，测定素片崩解时间。取外观与重量差异合格项下大株红景天素片6 片，加挡板，烧杯内盛有（37±1）℃的纯化水，往返频率为每分钟30-32 次，崩解时间取6 片均值。

2.2.4 硬度

取外观与重量差异合格项下的大株红景天素片10 片，采用片剂硬度仪分别测定其硬度，硬度取10 片均值。

2.2.5 红景天苷含量测定

含量测定参照大株红景天片含量测定内控方法。

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-水（5∶5∶90）为流动相，检测波长为276 nm，柱温30℃，进样量为10 µL，理论塔板数按红景天苷峰计算应不低于7 000。

对照品溶液的制备：取红景天苷对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每1 mL 含100 µg 的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品10片，研磨成细粉，取1 g 左右细粉，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50%甲醇50 mL，称定重量，回流1 h，放冷，再称定重量，用50%甲醇补足减失的重量，过滤，取续滤液，即得。

本品每1 g 按红景天苷（C14H20O7）计，不得少于6.0 mg。

2.3 数据处理

考虑到辅料称量误差、混合不均一、仪器误差、环境影响等原因导致的素片质量波动问题，本研究计算崩解时间与硬度的RSD 值以控制指标精度，RSD 为标准差与均值的比值，体现素片质量均一性。实验设计与图形绘制采用Minitab 19软件分析实现。

2.4 单纯形质心设计优化基础辅料配比

2.4.1 单纯形质心设计

在大株红景天片目前的制剂处方中，糊精与玉米淀粉比例为不定值，辅料比例的不确定性会导致成品产生较大的质量波动，本研究尝试通过实验设计，确定最佳辅料比例。

单纯形质心设计是混料设计的一种方法，三因子的数学模型为等边三角形，遵循“等边三角形内任意一点到三边距离之和等于三角形的高”这一平面几何原理，由于需改变三种辅料的比例而确保处方总量不变，将高设为1，三种辅料分别代表三条边，试验点则由下列4批点组成，第一批是各顶点（共3个），第二批是上述顶点中每2个顶点的质心（共3个），第三批是上述顶点中每3个顶点的质心（共1个），第4批是上述3顶点质心与顶点的中点（共三个），单纯形质心设计试验点分布如图1所示。以糊精为X1,玉米淀粉为X2,微晶纤维素为X3（0≤X1≤1，0≤X2≤1，0≤X3≤1，X1+X2+X3=1），以素片崩解时间为Y1，硬度为Y2，单纯形质心设计方案与结果见表2，崩解时间与硬度的RSD均＜10%，素片均一性较好。

图1 单纯形质心设计试验点分布图

2.4.2 模型拟合与方差分析

运用Minitab19 软件对表2 数据进行回归分析，崩解时间与硬度的多项式回归方程分别为：YI=64.25-17.07X1-19.37X2-12.12X1X2-19.37X1X3+71.23X2X3，Rsq=98.83%

Y2=91.67-48.24X1-60.36X2+162.2X1X2+166.9X1X3+55.7X2X3，R-sq=98.53%

其中微晶纤维素X3不显著，不参与回归方程的建立，两个回归模型的R-sq 均在98%以上，表明相关性良好，方差分析如表3 所示。一般认为F 值越大，P值越小，显著性越高。

试验点的拟合值与相对预测误差见表4，模型拟合的相对预测误差均在6%以内，预测精度良好。

表4 模型拟合值与相对预测误差

2.4.3 效应面分析

分别以崩解时间与硬度为响应值，绘制三种辅料的混合曲面图，如图2所示，混合曲面图反映了因素间的交互作用，曲面越陡峭表明交互作用越大，由图2可知，对Y1的影响顺序依次为X2X3＞X1X3＞X1X2，对Y2的影响顺序依次为X1X3＞X1X2＞X2X3。

图2 崩解时间与硬度的混合曲面图

2.4.4 混合等值线图综合分析

以崩解时间与硬度为响应值，得到三种辅料的混合等值线图，见图3，混合等值线图直观地反映了三种辅料的综合结果。由图3a可知，糊精与玉米淀粉对大株红景天片有促崩解作用，玉米淀粉的促崩解效果更好，微晶纤维素则会导致片剂崩解迟缓。由图3b 可知，微晶纤维素可以增强大株红景天素片硬度，而糊精与玉米淀粉单一比例变高会导致片剂硬度变小。对图3 进行综合分析，可知提高糊精与玉米淀粉的比例，可以降低大株红景天素片的崩解时间，同时为了使片剂获得一定的硬度，需加入少量微晶纤维素。

图3 崩解时间和硬度的混合等值线图

混合等值线图中崩解时间＜45 min 且硬度＞34.3 N的区域为本次研究的最合意区域，为简化辅料比例的计算，在该区域内取一整数点为24%糊精，74%玉米淀粉，2%微晶纤维素，根据二项式回归方程计算可知该比例崩解时间与硬度的预测值分别为44.63 min 和65.86 N，对该比例平行进行三组验证实验，验证结果如表5 所示，三个验证点崩解时间与硬度的相对预测误差均在5%以内，表明该辅料配比符合预测，可行性高。

表5 单纯形质心设计验证结果

2.5 超级崩解剂单因素实验及结果

为进一步降低崩解时间，本研究于总混阶段外加一定量超级崩解剂。首先按最优基础辅料配比：24%糊精、74%玉米淀粉、2%微晶纤维素，制备一组空白素片，即不加任何崩解剂，空白组的崩解时间为43.00 min。本次研究对比了几种常见的超级崩解剂，分别为羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚维酮（PVPP）和交联羧甲基纤维素钠（CC-Na），取适量大株红景天总混颗粒，精密称定，并精密称定一定量超级崩解剂，与总混颗粒混匀后压片，本研究考察以上三种崩解剂1%-8%的比例，共24 组试验，并测定不同比例超级崩解剂后素片的崩解时间与硬度，以崩解时间降低率评价崩解剂的效果，崩解时间降低率为各组实验崩解时间与空白组崩解时间相比降低的百分率，三种崩解剂的单因素设计方案及结果分别见表6-8。

表6 CMS-Na单因素实验设计表及结果

分析三表数据可知，实验组的硬度与空白组相比降低了一些，这是由于崩解剂本身无增强片剂硬度的作用，加入处方后稀释了其他辅料，而大株红景天片对硬度的质量控制要求为＞34.3 N，24组实验硬度仍在合格范围内，且控制风险不大。三种崩解剂均对素片有不同程度的促崩解作用，由表5 可知，随着CMS-Na比例的增加，大株红景天素片的崩解时间降低率基本呈先升后降的趋势，在3%比例时达到最高，崩解时间降低率达到15.89%。由表6 可知，1% PVPP 的崩解时间降低率最高，为12.02%，而随着PVPP 比例的增加，崩解时间降低率呈下降的趋势，比例大时接近于0，即几乎无作用。由表7可知，随着CC-Na比例的增加，大株红景天素片的崩解时间降低率同样呈先升后降的趋势，当加入量为4%时，崩解时间降低率达到最高为12.02%，CC-Na的促崩解效果仅次于CMS-Na。

表7 PVPP单因素实验设计表及结果

表8 CC-Na单因素实验设计表及结果

从结构与作用机理上看，CMS-Na 是一种冷水可溶性的阴离子型淀粉衍生物，因结构上具有亲水性的羧甲基及羧甲基钠，故具有超强吸水性及快速吸水膨胀的效果，从而促使片剂崩解；CC-Na 作用机理与CMS-Na 相似，同为遇水膨胀，但从本研究数据来看，CMS-Na 的膨胀效果略好一些，且成本更低。PVPP 是水不溶性的片剂崩解剂，可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，在片剂中用量一般为1%-2%时即可表现出优异的促崩解效果，这与本研究实验数据基本一致，但PVPP 成本较高。综合考虑以上因素，最终确定加入3%的CMS-Na作为大株红景天片的超级崩解剂，该比例可使素片崩解时间降低15.89%。

2.6 最优处方验证

将24%糊精，74%玉米淀粉，2%微晶纤维素为基础辅料，在总混工序外加总量3%的CMS-Na作超级崩解剂定为大株红景天片的最优辅料配比，该处方崩解时间与硬度达到预期，但辅料比例与种类的改变可能会造成成品质量的明显改变，引发安全性、有效性的问题。查阅文献[7-11]可知颗粒成型率、素片崩解时间、素片硬度、素片脆碎度、素片溶出度之间存在一定的相关性，但脆碎度与硬度、崩解时间与溶出度、含量与溶出度并不一定为等量关系，因此还需对几项指标进行验证，本研究以总混颗粒成型率、素片崩解时间、素片硬度、素片脆碎度、素片红景天苷含量与红景天苷40 min累积溶出度为评价指标评估该制剂处方的合理性，新增指标的测定方法如下。

2.6.1 新增指标测定方法

（1）成型率：颗粒成型率参照2020版《中国药典》[7]规定的双筛分法进行测定。称定总混颗粒总重，置上层一号筛中，下层的五号筛配有密合的接收容器。过筛时保持水平状态边筛边拍打3 min，取能通过一号筛和不能通过五号筛的颗粒，称定重量，所收集颗粒的质量占颗粒总质量的百分比即为成型率。

颗粒成型率=过一号筛但不过五号筛的颗粒质量/总颗粒质量×100%。

（2）脆碎度：取15片大株红景天素片，用吹风机吹去素片表面的浮粉，精密称定总重，记为m前，放入脆碎度测定仪中转动100 次后取出，除去素片表面脱落的粉末后再次精密称定总重记为m后。转动后素片未出现断裂，龟裂及粉碎等情况且F脆碎度＜1%，即素片脆碎度合格。

（3）红景天苷溶出度：参照2020版《中国药典》[7]溶出度测定法浆法，取大株红景天素片同一批次6片，分别置于6 个1000 mL 溶出杯中，以800 mL 纯化水为溶出介质，转速为100 r·min-1，恒温（37.0±0.5）℃，溶出时间为40 min。

色谱条件与对照品溶液的制备同2.2.5项。

供试品溶液的制备：取溶出液，离心，过滤，即得。

2.6.2 验证结果

最优制剂处方验证结果见表9，由表9 可知，该制剂处方制得的总混颗粒成型率可达80%，颗粒成型率较高；素片脆碎度低于1%，符合药典规定；素片红景天苷含量达到内控标准；素片在40 min 左右达到溶出终点，红景天苷40 min 累积溶出度均在95%以上，溶出度较高，且崩解时间与硬度均达到了预期值，初步验证该制剂处方合理可行。

表9 最优处方验证实验结果

3 讨论

制剂成型工艺研究是中药生产的关键环节，本研究对大株红景天片制剂处方进行了优化研究，在不改变制粒工序基础辅料种类、设备类型、生产方式的前提下，通过实验设计探讨了辅料配比对大株红景天素片质量的影响，研究初步确定了糊精与玉米淀粉的促崩解效果，而微晶纤维素可增加素片硬度，并通过添加超级崩解剂为新辅料，比较了不同种类不同比例的超级崩解剂对降低大株红景天素片崩解时间的效果优劣，研究确定了大株红景天片的最优基础辅料比例为74%糊精、24%玉米淀粉与2%微晶纤维素，并在此基础上于总混工序外加总量3%的CMS-Na作崩解剂，使素片崩解时间降低了15.89%。

本研究针对素片崩解时间与硬度控制影响质量的问题，选取崩解时间与硬度为指标对三种辅料进行单纯形质心设计，模型拟合效果较好，表明单纯形质心设计在筛选辅料配比是可行的，同时考虑到片剂质量控制多指标间的相关性，在确定最优处方后，对总混颗粒成型率、素片脆碎度、素片红景天苷含量与红景天苷累积溶出度进行验证，结果表明该处方下大株红景天素片的外观质量，内在属性与生物利用度均良好，该处方可行性高。

通过优化制剂处方配比，本研究实现了对大株红景天素片崩解时间与硬度的有效控制，降低了生产对大株红景天素片崩解时间与硬度的质量控制风险，为其提供了技术支撑，同时将单纯形质心设计应用到了中药制剂的处方设计与质量控制中，研究尚处于前期阶段，在小试与中试放大验证中，研究结果重现性良好，可为大生产提供参考与借鉴价值。