体针治疗癌性疼痛疗效及安全性Meta分析＊

张超月，孙鲁源，刘 鑫，李珊珊，徐世芬＊＊，宓轶群＊＊

（1. 上海中医药大学附属市中医医院 上海 200071；2. 上海交通大学医学院附属第六人民医院 上海 200233）

疼痛是癌症患者最常见的症状之一，可由肿瘤本身的侵及、压迫和转移或放化疗等针对癌症的治疗引起[1]。癌性疼痛具有持续时间长、部位不明确、复杂难治等特点，严重影响患者的生活功能，降低其生活质量[2]，并可能加剧其焦虑、抑郁等不良情绪[3-4]。调查显示，疼痛在癌症患者中发病率高达70%，而其中约半数患者表示症状未得到充分的控制[5]。目前，世界卫生组织提出的三阶梯止痛法[6]在临床中应用广泛，但阿片类镇痛药的成瘾性与药物治疗的副作用依然是癌痛管理中不可忽视的问题[7]。美国国家综合癌症网络发布的临床指南建议，可以采用针灸等非药物干预措施来治疗癌痛[8]。

针灸治疗疼痛历史悠久，应用广泛[9]。近年来为明确针灸治疗癌性疼痛的疗效与机制，学者们开展了多种类型的研究，并基于临床试验进行了系统评价。然而，多数系统评价质量较低，纳入文献间异质性较大[10]，且未对干预组的选穴进行控制，忽略了体针疗法与耳针、头针等微针疗法在特定穴理论与针刺手法间的差异[11]。同时，不同系统评价得出的结论也存在差异[12-13]。因此，本研究对国内外体针治疗癌性疼痛的随机对照试验进行最新检索，采用Cochrane 系统评价方法评价研究质量，并进行Meta 分析，以评估体针或针药联合治疗癌痛的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

运用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane、CINAHL、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和中华医学期刊全文数据库（CMA）中关于体针治疗癌性疼痛的临床随机对照试验，检索时间均为从数据库创建之初到2022年8月31 日。以（“针刺”OR“针灸”OR“电针”OR“体针”）AND（“瘤”OR“癌”OR“白血病”）AND（“疼痛”OR“镇痛”）AND（“对照”OR“随机”OR“治疗组”OR“干预组”），或(“acupuncture therapy”[MeSH MajOR Topic]OR “pyonex”[Title/Abstract] OR “electro-acupuncture”[Title/Abstract]) AND (“neoplasms”[mh] OR “cancer”[tw] OR “carcinoma”[tw] OR “tumo*”[tw] OR “neoplas*”[tw]) AND (“pain”[Title/Abstract] OR “ache”[Title/Abstract] OR “analgesia” [Title/Abstract]) AND(“randomized controlled trial”[pt] OR “controlled clinical trial”[pt] OR “placebo”[Title/Abstract])等多检索词在以上数据库中进行交叉检索。同时，浏览现有同类系统评价中纳入的文献进行补充，以免遗漏。

1.2 纳入标准

①有癌性疼痛症状的成年患者，癌痛类型包括由肿瘤直接引起的疼痛和与癌症治疗相关的疼痛。②干预组采用体针疗法，针刺方式不限，包括手针、电针等，可与对照组干预措施联用。③标准对照或辅助对照，可进行假针刺、常规护理、药物治疗。④疗效评价指标包括疼痛程度评分、治疗总有效率、镇痛起效时间、缓解持续时间、生活质量评分，纳入的研究应至少包含上述结局指标之一；由于疼痛程度评分在癌痛评估和管理中意义重大[14]，且各疼痛评估量表间相关性很强，易于相互转换[15]，规定纳入研究的结局指标应至少包含疼痛程度评分。安全性指标包括与针刺相关的不良反应。⑤随机对照试验。

1.3 排除标准

①干预组采用体疗法针与其他中医疗法联用的文献，包括中药外敷、艾灸、埋线、穴位注射等。②未报告疼痛强度评分，仅报告其他疗效评价指标的文献。③数据缺失或报告不完整的文献。④中文文献的英文版，或同一试验不同数据库的重复报道。

1.4 文献筛选及质量评价

将各数据库的检索记录导入文献管理软件Endnote X9中，两位研究者独立进行筛选，提取符合纳排标准文献的相关资料。交叉核对纳入的文献，如有分歧则通过讨论或由第三位更有经验的研究者确定是否纳入。两位研究者独立采用Cochrane Reviewers’Handbook中的The Risk of Bias2（Ro B2）工具对纳入文献进行偏倚风险评估。从随机化过程、偏离既定干预、结局测量、结局数据缺失、结果选择性报告和整体偏倚6 方面分别给予偏倚风险低、偏倚风险高及风险不清楚的判断，并对评价结果进行交叉核对与确定。

1.5 统计分析

采用Rev Man 5.3 软件对数据进行Meta 分析。计数资料采用风险比（Risk Ratio，RR）作为效应量指标，计量资料采用均数差（Mean difference，MD）作为效应量指标，当结局指标测量单位和方法相同时采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD），不同则计算标准化均数差（Standardized mean difference，SMD），各效应量均提供其95% 置信区间（Confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.10），同时结合I2定量判断异质性的大小，若I2≤50%，认为异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析（Meta 分析水准为α=0.05）；否则认为异质性较高，采用随机效应模型进行Meta 分析，并进一步分析异质性来源。对各项结局指标进行敏感性分析，以评估Meta 分析合并结果的稳健性。当纳入文献数大于10 篇时，绘制漏斗图，判断有无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果和基本特征

运用计算机检索数据库，共获得1387篇文献，删除重复文献610篇。通过阅读标题、摘要与全文，排除非临床随机对照试验、数据不完整、不符合纳入标准的文献共761 篇，最终纳入文献16 篇[16-31]。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

纳入文献的基本特征见表1。16 篇文献共纳入1161 例病例进行统计分析，包括干预组626 例和对照组535 例。文献来源方面，8 篇[16,18,20,24-28]来自中国，5篇[21,23,29-31]来自美国，1 篇[17]来自捷克，1 篇[19]来自印度尼西亚，1 篇[23]来自韩国。癌痛类型方面，10 篇[16,18-20,23-28]文献疼痛由肿瘤本身引起，6篇[17,21-22,29-31]文献疼痛由针对癌症的治疗引起。干预方式方面，10 篇[16-18,20,24-28]文献报告了针药联合与药物治疗的对比，5 篇[21-23,29-30]文献报告了体针与假针刺的对比，3 篇[22,29,31]文献报告了体针与不治疗的对比。除3 篇[22,29-30]文献未说明具体选穴外，其他文献均有提及选穴组成，每次治疗选取的主要穴位数量为2-8个，平均（4.92±1.59）个，其中使用频次最高的五个穴位分别是合谷、足三里、太冲、三阴交、内关，针刺频率以每日1 次居多，平均治疗（14.07±7.43）次（表2）。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献针刺治疗方案

2.2 纳入文献的质量评价

纳入文献的偏倚风险评估结果如图2、图3 所示。随机化过程中的偏倚方面，14 篇[16-24,26,28-31]文献在随机序列产生过程中有随机成分的描述，5 篇[19,21,23,29,31]文献说明有对分配方案进行隐藏，16篇文献均表明组间基线无统计学差异。结局测量的偏倚方面，1 篇文献[31]因对照组仅进行常规护理，两组间干预方式差别明显，无法施盲，影响结局测量，故评价为高偏倚风险。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险汇总表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 针药联合与药物

（1）疼痛程度评分

10 篇[16-18,20,24-28]文献报告了针药联合治疗对比单纯药物治疗的疼痛程度评分，共纳入584 例病例进行统计。在评价疼痛程度分数时，7 篇[18,20,24-28]使用NRS 法，2 篇[16,19]使用VAS 法，1 篇[17]使用一般理科斯特量表，故使用SMD 作为疗效分析统计量。合并后研究结果间异质性较低（P=0.11，I2=37%），采用固定效应模型，结果显示[SMD=-0.80，95% CI（-0.97，-0.63），P＜0.001]，差异具有统计学意义，提示针药联合改善疼痛程度评分优于药物治疗。根据干预组针刺方式的不同进行亚组分析。两亚组内研究结果具有统计学同质性或异质性较低（P=0.25，I2=23%；P=0.94，I2=0%），结果显示[SMD=-0.96，95% CI（-1.17，-0.75），P＜0.001；SMD=-0.50，95% CI（-0.79，-0.21），P＜0.001]，差异均具有统计学意义，提示手针或电针联合药物改善疼痛程度评分均更具优势（图4）。漏斗图左右两侧不对称，提示可能存在发表偏倚（图5）。

图4 针药联合与药物疼痛程度评分森林图

图5 针药联合与药物疼痛程度评分漏斗图

（2）总有效率

6篇[20,24-28]文献报告了针药联合治疗对比单纯药物治疗的总有效率，共纳入483 例病例进行统计分析。在制定疗效评定标准时，5 篇[20,24,26-28]以疼痛缓解程度为依据，1 篇[25]以镇痛剂使用量的减少为依据，均规定治疗总有效率=1-（无效例数÷总例数）×100%。合并后研究结果间异质性较低（P=0.28，I2=21%），采用固定效应模型，结果显示[RR=1.25，95% CI（1.12，1.40），P＜0.001]，差异具有统计学意义，提示针药联合治疗癌痛总有效率高于药物治疗（图6）。

图6 针药联合与药物总有效率森林图

（3）镇痛起效时间

3 篇[16,20,26]文献报告了针药联合治疗对比单纯药物治疗的镇痛起效时间，共纳入229 例病例进行统计分析。计算时间时，其中2 篇[16,26]以分钟作为单位，1 篇[20]以小时作为单位，故使用SMD 作为疗效分析统计量。合并后显示组内研究结果异质性较低（P=0.15，I2=48%），采用固定效应模型，结果显示[SMD=-0.80，95% CI（-1.07，-0.53），P＜0.001]，差异具有统计学意义，提示针药联合治疗癌痛的镇痛起效时间短于药物治疗（图7）。

图7 针药联合与药物镇痛起效时间森林图

（4）缓解持续时间

3 篇[16,20,26]文献报告了针药联合治疗对比单纯药物治疗的缓解持续时间，共纳入229 例病例进行统计分析，均以小时为单位计算时间，故使用MD 作为疗效分析统计量。合并后显示研究结果间异质性较高（P=0.01，I2=77%），采用随机效应模型，结果显示[MD=1.17，95% CI（-0.23，2.58），P=0.10]，差异不具有统计学意义，尚无证据显示针药联合治疗与药物治疗对癌痛缓解持续时间影响不同（图8）。

图8 针药联合与药物缓解持续时间森林图

（5）生活质量评分

4篇[16,25,27-28]文献报告了体针治疗前后的生活质量评分，共纳入258例病例进行统计分析。在评估分数时，其中3篇[16,25,28]采用EORTC QLQ-C3量表，1篇[27]采用改良巴氏指数评定表，故使用SMD作为疗效分析统计量。合并后显示研究结果间具有统计学同质性（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示[SMD=0.61，95% CI（0.36，0.86），P＜0.001]，差异具有统计学意义，提示针药联合治疗对生活质量改善优于药物治疗（图9）。

图9 针药联合与药物生活质量评分森林图

2.3.2 体针与假针刺

（1）疼痛程度评分

5 篇[21-23,29-30]文献报告了体针治疗对比假针刺治疗的疼痛程度评分，共纳入323 例病例进行统计分析。在评价疼痛程度分数时，3 篇[22,29-30]使用BPI 量表，1篇[23]使用NRS法，1篇[21]使用安德森症状评估量表，故使用SMD 作为疗效分析统计量。合并后研究结果间异质性较低（P=0.69，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示[SMD=-0.35，95% CI（-0.58，-0.13），P=0.002]，差异具有统计学意义，提示体针改善疼痛程度评分优于假针刺（图10）。

图10 体针与假针刺疼痛程度评分森林图

（2）总有效率

2 篇[22-23]文献报告了体针治疗对比假针刺治疗的疼痛程度评分，共纳入181 例病例进行统计。在评价疼痛程度分数时，1 篇[22]使用BPI 量表，1 篇[23]使用NRS法，故使用SMD 作为疗效分析统计量。合并后研究结果间异质性较低（P=0.38，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示[RR=1.63，95% CI（1.12，2.37），P=0.01]，差异具有统计学意义，提示体针治疗癌痛的总有效率高于假针刺（图11）。

图11 体针与假针刺总有效率森林图

2.3.3 体针与不治疗

3 篇[22,29,31]文献报告了体针治疗对比不治疗的疼痛程度评分，共纳入254 例病例进行统计分析。在评价疼痛程度分数时，2 篇[22,29]使用BPI 量表，1 篇[31]使用NRS 法，故使用SMD 作为疗效分析统计量。合并后研究结果间异质性较低（P=0.28，I2=22%），采用固定效应模型，结果显示[SMD=-0.61，95% CI（-0.88，-0.35），P＜0.001]，差异具有统计学意义，提示体针改善疼痛程度评分优于不治疗（图12）。

图12 体针与不治疗疼痛程度评分森林图

2.3.4 安全性指标

10 篇[17-18,20,22-25,29-31]文献进行了安全性评价，均报告未见与针刺相关的严重不良反应。 其中7 篇[17,20,22,24-25,29,31]无可用于Meta 分析的数据，进行定性评价发现主要的不良事件多为瘀伤、出血及与得气感有关的胀痛、麻木。其余3 篇[18,23,30]记录了针刺相关不良事件的具体例数，共纳入94 例病例进行统计分析。合并后显示研究结果间具有统计学同质性（P=0.78，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示[RR=3.23，95%CI（0.71，14.75），P=0.13]，差异无统计学意义，提示体针治疗癌痛不会增加针刺相关不良事件（图13）。

图13 针刺相关不良反应发生率森林图

2.3.5 敏感性分析

对不同干预方式的各项指标采用逐一剔除法进行敏感性分析。结果表明，逐一剔除每个研究后，对疼痛程度评分、总有效率、镇痛起效时间、生活质量评分的效应量影响不大，Meta 分析结果敏感性较低，结论较为稳定可信。但在剔除何芸等[16]的研究后，针药联合对比药物治疗癌痛的缓解持续时间Meta 分析异质性降低（P=0.21，I2=38%），结果显示[RR=1.63，95%CI（0.75，2.51），P＜0.001]，差异具有统计学意义，与原来结果相比改变明显，提示针药联合对比药物治疗的缓解持续时间Meta分析结果敏感性较高。

3 讨论与总结

3.1 癌性疼痛的中医认识

中医认为，癌性疼痛归属于“痛症”范畴，与癥瘕积聚密切相关。本病多发生于癌症中后期，邪毒内蓄，气血瘀滞不通，同时随着肿瘤的不断发展，气阴进一步耗伤，体内精血亏虚，脏腑经络不荣，发为疼痛。分析纳入的文献中最常使用的五个穴位，其中合谷属手阳明大肠经，属金，以降为顺，太冲属手厥阴肝经，属木，以升为调，二者并称“四关穴”，活血行气，化瘀止痛，调和阴阳；足三里属足阳明胃经，为合穴、胃下合穴，运化气血，扶正祛邪；三阴交属足太阴脾经，为足三阴交会之穴位，健脾养血，疏肝理气，益肾填精；内关穴属手厥阴心包经，宁心安神，镇静止痛。诸穴合用，共奏调和气血、疏通经络、补虚安神之功，临床上亦宜综合患者的症状进行辨证选穴，以期获得更好的疗效。

3.2 研究结果分析

本研究纳入16 项随机对照试验，通过Meta 分析比较体针或针药联合治疗癌痛的有效性与安全性。结果显示，针药联合比药物在疼痛程度评分、有效率、镇痛起效时间、生活质量方面更具优势，体针比假针刺在疼痛程度评分、有效率方面更具优势，体针比不治疗在疼痛程度评分方面更具优势。尽管针药联合与药物对于疼痛缓解时间无统计学意义，但仍具有延长的趋势。同时，体针治疗癌性疼痛具有较高的安全性。本研究部分结局指标异质性较大，分析可能由不同研究间患者体质、癌痛类型、疼痛程度不一致，及针刺选穴、疗程、方式有差异导致。

在纳入的研究中，4 项[25-26,28-29]试验采用的针刺方式为电针，其余均为手针，根据不同针刺方式，对针药联合对比药物治疗癌痛疼痛缓解程度进行亚组分析，结果显示各亚组内异质性均有所降低，提示针刺方式可能一定程度上影响治疗效果。但此次分析中，采用电针疗法的研究较少，仍需通过开展更多的临床试验以得出可靠证据。手针与电针在针刺信号传入途径和效应靶点等方面存在区别[32-34]。就镇痛而言，手针信号可能由胶原纤维参与介导，通过激活肥大细胞将相关信息由外周传入中枢，而电针的信号则由神经介导，直接激活外周神经感受器[35]，但两者镇痛的机制均涉及神经传导通路、神经递质、嘌呤信号通路等多方面[36-37]，均可激活外周、脊髓和脊髓上多种生物活性物质，包括阿片类物质、P物质、5-羟色胺、去甲肾上腺素等[38-39]。目前对比不同针刺方式治疗癌痛的机制间差异的研究也较少，未来可在临床试验的基础上进一步探究。

3.3 不足与局限性

本研究存在以下不足：①纳入文献的语种仅包括中文与英文，可能由于文献检索不全面导致，应进一步完善文献检索策略，扩大检索范围；②针药联合对比药物治疗癌痛的疼痛程度评分漏斗图分布不对称，提示存在发表偏倚，表明可能存在阴性结果的试验未发表的情况，可能对分析结果造成一定影响。

本研究存在以下局限性：①文献结局指标不尽相同，部分指标纳入的文献数量少，证据相对缺乏说服力；②部分文献样本量较小且未进行样本量的估算，未进行规范的随机分配和盲法，缺乏实验方案与临床注册信息，导致部分文献质量较低；③各文献癌痛类型与疼痛程度不一致，针刺取穴、频率与疗程也存在差别，一定程度上影响分析结果。

总之，本研究为体针治疗癌性疼痛提供了一定证据。从当前证据来看，体针或体针联合治疗癌痛效果良好，可降低疼痛程度评分、提高治疗总有效率、缩短镇痛起效时间、提高患者生活质量，且安全性较高；但由于研究存在不足与局限性，临床医生与研究者当对以上结论呈谨慎态度，后续仍需多中心、大样本、低偏倚风险的临床研究加以支持与验证。建议未来开展相关临床试验时，进一步细化招募患者的癌痛类型、疼痛程度及病程，严格参照CONSORT声明[40]进行研究方案设计与报告，采用正确的样本量估算方法，对使用何种工具产生随机序列、随机方法、分配隐藏的方式、盲法情况等进行叙述，如实报告整个研究过程中的不良事件，以避免大量低质量的重复。同时，建议未来体针治疗癌痛相关临床试验的结局指标在重视客观性、可重复性的同时，集中于某几种国际通用的指标，以期被更好地纳入Meta 分析中，明确针刺与癌痛间的联系提供有效证据。