调神法治疗功能性胃肠病的有效药物配伍发现研究＊

王潞潞，彭 艳，宋观礼，白宇宁，姚乃礼，张润顺＊＊

（1. 中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2. 眉山市中医医院 眉山 620010）

调神法是使用具有调神作用的药物以治疗心神不宁证的一种治法。但正如《类经·疾病类》谓：“心为五脏六腑之大主，而总统魂魄，兼赅意志”。心主宰人的脏腑，五脏六腑的疾病均可能出现情志症状，因此调神法也应用于其他疾病，但较少有人将之应用于脾胃疾病。《脾胃论·安养心神调治脾胃论》曰：“善治斯疾者，惟在调和脾胃，使心无凝滞……则慧然如无病矣，盖胃中元气得舒伸故也”。即调养心神可使脾胃调和。周福生等[1]提出“心胃相关”理论，即脾胃疾病与心身疾病在生理上相关、病理上相互影响，在辨证治疗时配合养心安神之法，往往会有很好的效果。董建华以太极升降理论为指导，通过疏调肝木、和畅气血、分辨虚实，恢复脾胃气机升降，“心身同调”，即同时调整心理及机体，治疗功能性胃肠病，临床疗效甚佳[2]。葛琳仪教授认为功能性胃肠病的主要病机是气机升降失常，脾升胃降功能失调[3]。在治疗脾胃病时，需先调畅气机，使五脏气机制化有序，确保脾升胃降功能正常。虽然已经有人认识到调理心神对于脾胃病的作用，但大多是临床经验总结，缺乏临床研究证实。

中药是通过药物相互配伍、相互作用，调整人体、使脏腑和、人如常。药物的相互作用，决定了是发挥治疗作用还是发生不良反应，中医称为“七情相合”，最早见于《神农本草经》，主要有单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反，之后中医沿袭了本理论，尤其是“十八反、十九畏”等影响至今。历代在内容上有所充实，但表述还不够具体明确，论述的内容还远远不能满足临床需要。同时，所载内容缺乏临床物证依据，许多专家学者提出了异议。因此有必要基于临床实际数据，或结合现代循证医学的方法，对中药七情相合理论提出进一步深入研究。

相须配伍是指功效、主治相似的药物相互协同使用可以增加疗效。因此，使用具有安神、宁心、养心等调神作用的药物，可减轻心神症状。结合前期研究，提示在消化系统疾病治疗中，对于伴有心神不宁表现者，结合调神法不仅可改善心神症状，而且有利于提高消化系统疾病症状的治疗效果[4]。但是，调神药越多，作用越大吗？几味药配伍才能发挥最大的疗效？这些都需要进一步的研究。本研究通过观察116例患者的疗效特点，利用数据挖掘方法，探索调神法对于功能性胃肠病心神症状改善的有效配伍，并发现起到最大疗效且药物数量最少的配伍。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例均来源于中国中医科学院广安门医院脾胃病科副主任医师以上职称医师门诊。首诊时间从2011年11月29日-2014年12月18日。

1.2 纳排标准

本研究纳入功能性胃肠病合并心神不宁症状的患者，根据患者处方中是否包含调神作用的药物，分为单纯使用常规辨证论治治疗组及合用调神法治疗组，观察其疗效特点。

1.2.1 纳入标准

①年龄在15-75岁。②已签署知情同意书。③根据ROME Ⅲ功能性胃肠病标准[5]，纳入功能性消化不良及肠易激综合征。排除结构性食道、胃肠疾病。④属中医胃痛、痞满、吞酸、嗳气、腹胀、泄泻、便秘等[6]。⑤症状纳入标准：病因与情志因素有关；具有心神不宁的表现，如入睡困难、易醒、多梦、心悸、烦躁易怒等；症状在清醒时加重，高质量睡眠后减轻。

1.2.2 排除标准

①合并急危重症者。②过敏体质者。③合并严重其他系统疾病者，如冠心病、脑梗患者。④合并精神病患者。⑤依从性差，对结果判定有影响者。

1.3 调神法应用方案

本研究借鉴真实世界研究方法，由3 位具有副高级以上职称，从事脾胃病专业10年以上的医生进行观察，确定基于患者个体化特点的辨证用药及调神法用药。对专家的临床用药不做特殊限制，如处方中选用以下具有安神功效的中药2 种以上：制远志、炒酸枣仁、珍珠母、龙骨、牡蛎、大枣、百合、柏子仁、磁石、夜交藤、龙齿、茯神、琥珀、合欢花、合欢皮、莲子肉、莲子心、灵芝、龙眼肉，纳入治疗组。

利用多因子降维分析方法，分析药物与疗效的关系，得出优化后的功能性胃肠病使用调神法的用药选择方法及配伍方法。

1.4 观察指标

详细记录患者的一般情况，治疗前后及中间每隔2 周的临床表现、舌脉、方药等项目的具体情况，填入临床观察量表[7]并记录精神症状量化积分。

1.5 观察时间

分别在治疗4 周后及停止治疗2 周后进行两次随访，记录诊疗信息，明确患者治疗结局。

1.6 疗效评价方法

结合尼莫地平法的原则，制定疗效评价方法，精神症状量化积分减少为有效，不变或增加为无效。

有效：失眠、多梦、心悸、烦躁易怒等心神不宁症状有一项以上消失或好转。

无效：上述症状无变化或加重。

1.7 数据挖掘方法

数据统计：将诊疗信息录入中国中医科学院结构化临床诊疗信息采集系统，建立数据库，以患者基本信息关联诊疗信息，如症状、证候、诊断、治法、处方、药物、疗效，利用中医临床科研信息共享系统数据分析挖掘平台的数据预处理软件（ETL）进行数据预处理，形成分析用数据集[8]。对性别、年龄、就诊时间、用药等利用SPSS 25.0进行一般性描述统计分析。

数据挖掘：利用多因子降维法[9]（Multifactor Dimensionality Reduction，MDR），发现治疗该类疾病的有效配伍。MDR 是近些年发展起来的一种新的统计分析方法。其中，“因子”即交互作用研究中的变量（如基因位点），“维”是指研究中多因子组合的个数。该方法主要应用于遗传学中，进行基因-基因交互作用分析。它弥补了Logistic 回归过程繁琐及无法处理非线性关系的局限性。本研究将其引用中医药领域中，用于分析药物配伍及药物与疗效的关系，进而有望扩展到有效组分的发现研究等。

MDR 分析的基本步骤，第1 步，随机将数据平均分为10等份，其中9份为训练样本，另外1份为检验样本，以便进行交叉验证；第2 步，从众多研究因素中选择n个因子，可以是SNP 或分类明确的环境因素，此n个因子代表n维；第3 步，根据这n个因子中每个的观察值水平，将个体划分为不同的分类，即病例与对照；第4 步，在n维的每个多因子分类中，计算病例数与对照数的比值，若其病例、对照数之比达到或超过某个阈值，则标记为高危，反之则为低危，这样就把n维的结构降低到一维两水平（即，高危或低危）；第5 步，多因子分类的集合中包含了MDR模型中各因子的组合。在所有的两因子组合中，选择个体错分最小的那个MDR 模型，该两位点模型在所有模型中将具有最小的预测误差；第6步，通过十重交叉验证评估该模型的预测误差，以及单元格分配时的相关误差。也就是说，模型拟合9/10 的数据（训练样本），其预测误差将通过剩下1/10 的数据（检验样本）来衡量。选择预测误差最小的模型作为最终的模型，取10次检验的预测误差平均值，作为模型相关预测误差的无偏估计。由于数据分组的方式对交叉验证的结果影响较大，因此，十重交叉验证过程将重复进行10 次，对n个因子可能的集合将重复进行10×10的交叉验证。根据交叉验证的预测误差的平均值，选择最佳的n因子模型，并根据不同的因子数重复以上过程。

使用某药物用“1”表示，不用该药物用“0”表示，疗效情况用“1”表示有效，“0”表示无效，即可分析药物之间及药物与疗效之间的关系。若某几味药物配伍后，有效率高于总有效率，则提示该配伍有增效作用，低于总有效率则提示疗效相对差，再从疗效好的配伍中寻找药味最少疗效最大的配伍：若某几味药物配伍，有效率高于只用其中的一味或几味，同时也高于不用这些药物配伍时的疗效，即为最佳配伍。

2 研究结果

2.1 患者一般情况

拟观察120 例，纳入病例按处方是否包含调神药物分为治疗组及对照组，其中治疗组79 例，对照组41 例。4 例因随诊不足3 次，予以剔除，总完成临床观察116 例，其中治疗组77 例，对照组39 例。对照组采用常规辨证论治治疗，不合用调神法（茯苓除外），对照组在常规辨证治疗基础上合用具有调神作用的药物。

性别分布情况：如表1 所示，对照组中男性19 例，女性20 例，男女比例为1∶1.05；治疗组中，男性26 例，女性51 例，男女比例为1∶1.96。对照组与治疗组的性别情况经卡方检验，统计分析比较（P=0.18＞0.05），无显著统计学差异，具有可比性。

表1 性别分布情况

年龄分布情况：如表2 所示，116 例患者中最小者15 岁，最大年龄71 岁，平均年龄40.88±12.45 岁；39 例对照组患者中：最小者21 岁，最大年龄60 岁，平均年龄36.56±11.49 岁；77 例治疗组患者中：最小者15 岁，最大年龄71岁，平均年龄43.06±12.35。

表2 年龄分布情况

西医疾病诊断情况：如表3所示，功能性消化不良患者共计88 例，治疗组64 例，对照组24 例；肠易激综合征患者共计28例，对照组15例，治疗组13例。

表3 西医诊断情况

中医疾病诊断情况：116 例患者中，病例数大于10 例的中医诊断分别为：痞满、泄泻、胃痛、腹胀、便秘。对照组39 例患者中，病例数大于10 例的中医诊断为泄泻。治疗组77 例患者中，病例数大于10 例的中医诊断依次为：痞满、胃痛、泄泻、腹胀。具体情况如表4所示。

表4 中医诊断分布情况

2.2 基于临床实际的调神法治疗功能性胃肠病有效配伍发现研究

本研究的目的是发现治疗功能性胃肠病心神症状的有效药物配伍，采用MDR分析方法分析药物配伍与疗效的关系，为临床用药提供指导。基于精神症状量化积分在治疗前后的变化，确定疗效，并依次分析单味药物的有效率、药对的疗效以及多味药物配伍的有效率，发现能起到减量增效的配伍。

2.2.1 基本情况

根据心神不宁症状评分观察表，以前后计分变化确定疗效，计分减少为有效，计分增加或者不变为无效，统计治疗组、对照组的有效诊次及无效诊次，并计算有效率，统计结果如表5所示，治疗组有效率大于对照组，经卡方检验，P=0.36＞0.05，统计学无显著性差异。

表5 基于心神不宁症状疗效评价的两组疗效情况

2.2.2 单味调神药物疗效分析

基于上述有效诊次及无效诊次的统计结果，分析单味调神药物的有效用药频次及有效使用率，选取有效用药频次大于10 的中药，统计结果如表6 所示，其中，醋五味子的有效率为100%，除煅牡蛎外，所有调神中药的有效率均大于60%，这表明，调神药物的使用，对于心神不宁症状有较好疗效。使用频次最高的为茯苓等。

表6 基于心神不宁症状评分调神用药分析

2.2.3 治疗组调神药对疗效分析

使用某药物用“1”表示，不用该药物用“0”表示，疗效情况用“1”表示有效，“0”表示无效，制成符合MDR 要求的txt文件，如图1 所示。将其导入MDR 中，参数设置如图2 所示：选择1-10 个属性，即筛选1-10个中药的有效配伍关系；交叉验证，因样本量不大，选择5-交叉验证；Search type，选择穷尽模式，以求取得更精确结果。

图1 MDR要求txt文件

图2 MDR参数设置

共得到12味调神中药物配伍与疗效间的关系。

如图3所示：红色线条代表药物配伍增效，橙色次之，灰色次之，绿色代表药物配伍减效，蓝色代表减效更大。

图3 调神中药配伍与疗效图

根据药物配伍与疗效图谱，总结如下：具有显著增效作用的调神中药配伍为：郁金-生龙骨；茯苓-生龙骨；生龙骨-合欢花；百合-珍珠母等。具有明显减效作用的调神中药配伍为：醋五味子-煅牡蛎；醋五味子-珍珠母；醋五味子-茯苓；醋五味子-生龙骨等。

2.2.4 治疗组多味调神药物配伍有效率分析

根据MDR分析结果，制定生龙骨、灯心草、醋五味子、合欢花、煅牡蛎、百合、郁金、茯苓、珍珠母、丹参十味药物的配伍规则，然后分析多味调神中药配伍有效率的变化情况，找出药味最少疗效最大的配伍。

根据上述研究结果，治疗组总有效率为72.94%，若某几味药物配伍后，有效率高于总有效率，则提示该配伍有增效作用，低于总有效率则提示疗效相对差。根据上述药对的疗效分析发现，具有显著增效的药对中均有生龙骨，包含生龙骨的配伍及有效率如表7所示。

表7 疗效相对好药物配伍分析

由表7 及上述研究可知，生龙骨与茯苓配伍疗效显著，再加百合或珍珠母疗效更高，但加丹参、煅牡蛎或合欢花疗效降低。生龙骨、茯苓、珍珠母再加丹参或合欢花疗效增加，再加郁金则疗效减少。生龙骨、茯苓、丹参再加醋五味子、合欢花、郁金或珍珠母疗效增加。生龙骨、茯苓、煅牡蛎再加合欢花，有效率为0。生龙骨、茯苓、合欢花再加醋五味子、丹参或珍珠母疗效增加，但加煅牡蛎或郁金疗效更低。生龙骨与合欢花配伍疗效显著，再加茯苓疗效增加，在此基础上再加醋五味子、丹参或珍珠母疗效增加，加煅牡蛎或郁金则疗效降低。生龙骨、郁金、丹参配伍的疗效显著，再加煅牡蛎或茯苓疗效增加。

3 讨论

从《黄帝内经》可以得知，心与脾胃相关：《灵枢·经别第十一》：“足阳明之正，……上通于心”，《灵枢·经脉第十》：“脾足太阴之脉，……其支者，复从胃别上膈、注心中”[10]。脑-肠轴概念，是现代医学新提出的观点，即胃肠道与大脑之间存在一种双向调节机制，神经及内分泌系统可支配和调节人体胃肠道，异常刺激可能会引起胃肠动力失调，长此以往可能会发展为胃肠动力不足相关的疾病，如功能性胃肠病[11-12]。“病郁同存”是指脾胃病与情志失调互为因果，相互作用。随着现代社会的发展，情志致病更加突出，从心与身的辨证角度看待情志与脾胃病的关系，对疾病预后尤为关键[13]。生物-心理-社会模式，即生物受心理及社会环境的影响，这一模式提出后，人们逐渐开始注意胃肠疾病治疗过程中的心理干预[14]。调整心理能够提高消化系统疾病的治疗效果。

本研究基于临床观察，总结了调神法对于功能性胃肠病心神症状改善的有效药对。对于心神症状具有显著增效作用的调神中药配伍为：郁金-生龙骨；茯苓-生龙骨；生龙骨-合欢花；百合-珍珠母等。

上述药物虽均具有安神作用，但一般中药学多归属于安神药、利水渗湿药、活血化瘀药。《本草经疏》言龙骨“主养精神，定魂魄，安五脏”。《神农本草经读》谓茯苓“久服安魂养神，不饥延年”[15]。《本草求真》言百合“功有利于心肺，而能敛气养心，安神定魄”。珍珠母平肝潜阳，镇心安神。合欢花解郁安神。郁金清心凉血，行气解郁。现代药理学证实：这些药物有效成分均有中枢抑制作用，可镇静催眠。比如龙骨水煎剂、合欢花水煎剂、醇提取物及总皂苷具有镇静安神作用。郁金提取物与珍珠粉均有中枢神经抑制作用。珍珠粉对戊巴比妥钠的中枢抑制有明显的协同作用。百合中的有效成分百合苷、茯苓中含有的茯苓酸均具有镇静催眠作用[16]。因此，这些药物通过“调神”作用，对心神症状有显著疗效，治疗功能性胃肠病等与心理因素相关的疾病也将起到良好的治疗效果。

也有部分研究表明，上述配伍具有调整情绪、安神等作用。如叶绮娜等[17]通过聚类分析，发现使用频率较高的药对是龙骨、茯苓，能够明显改善多动症患儿的冲动易怒、睡眠不安等症。周军怀[18]为观察百合珍珠安神汤治疗神经衰弱的疗效，与养血安神片对照观察，治疗组有效率明显优于对照组（P＜0.05）。

进一步分析药物配伍发现，生龙骨与茯苓配伍疗效显著，再加百合疗效可达100%。生龙骨、茯苓、珍珠母再加丹参或合欢花疗效也可达到100%。生龙骨、茯苓、丹参再加醋五味子、合欢花、郁金或珍珠母疗效为100%。生龙骨、茯苓、合欢花再加醋五味子、丹参或珍珠母疗效为100%。生龙骨、郁金、丹参配伍的疗效显著，再加煅牡蛎或茯苓疗效为100%。综上所述，疗效最高而药味最少的配伍为生龙骨、茯苓、百合。朱悦尔[19]通过聚类分析，得出生龙骨与百合的药对治疗慢性胃炎伴情志异常、睡眠障碍的患者，效果显著。

本研究基于前期研究和临床观察，通过进行116 例功能性胃肠病患者的前瞻性临床研究，应用数理统计及MDR等数据挖掘方法，初步发现了调神法改善功能性胃肠病心神症状的有效药物配伍。创新点如下：基于辨证论治个体化特点设计治疗方案并根据临床疗效实践反复调整，利用数据挖掘技术，通过对用药规律、疗效特点、药物与疗效关系详细分析，探索调神法对于功能性胃肠病心神症状改善的有效配伍组合，并对相须配伍进行了深入研究，发现了疗效较强且药物数量最少的配伍，来源于临床实践，并符合中医理论。该研究建立了在保持中医辨证论治特点及临床过程不变的前期下，基于中医临床资料，探索有效配伍的临床研究及数据分析挖掘方法。本研究还存在一些不足之处：首先，中医是一门实践医学，研究结果尚需在临床进一步应用并不断优化；其次，该诊疗方案还需与同类疗法相比较，例如西医的疗法，才能确定调神法的优势，增加研究结果的可信度；最后，调神法对消化系统疾病疗效的具体机理尚不明确，还需进一步研究。